Descripción del proyecto
EL LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES (LDCBG), LA FORMA MAS COMUN DE LINFOMA NO-HODGKIN, ES UNA NEOPLASIA HEMATOLOGICA HUMANA DE CELULAS B MADURAS CUYA SUPUESTA CELULA DE ORIGEN ES UN LINFOCITO B TRANSFORMADO DURANTE SU TRANSITO A TRAVES DEL CENTRO GERMINAL (CG), NUESTRA PROPUESTA PRE-CLINICA TIENE COMO OBJETIVO COMPRENDER LA COOPERACION DE EVENTOS GENETICOS CLINICAMENTE FRECUENTES (INACTIVACION DE P53, ADICCION A NF-KB, HIPERMUTACION ABERRANTE MEDIADA POR AID Y BLOQUEO EN LA DIFERENCIACION B TERMINAL) QUE HACEN QUE LAS CELULAS B DE CG SEAN PARTICULARMENTE PROPENSAS A LA INESTABILIDAD GENOMICA Y A LA TRANSFORMACION NEOPLASICA, PARA LOGRAR ESTO, PROPONEMOS UTILIZAR DOS NUEVOS MODELOS DE RATON MULTI-TRANSGENICOS CONDICIONALES RECIENTEMENTE GENERADOS EN NUESTRO LABORATORIO, QUE REPRODUCEN SIGNIFICATIVAMENTE LAS CARACTERISTICAS MOLECULARES Y CLINICAS DEL LDCBG HUMANO (I,E, LOS RATONES PBIC) Y PODRIAN PERMITIR LA EDICION GENICA MEDIADA POR CAS9, DE MANERA ESPECIFICA DE TEJIDO Y DESPUES DE DIRIGIR LA ADMINISTRACION EXOGENA DE ARNS GUIA (I,E, LOS RATONES PBIC9), PRETENDEMOS CARACTERIZAR COMPLETAMENTE LA LINFOMAGENESIS Y EL MICROAMBIENTE TUMORAL EN LOS LINFOMAS DE ESTOS RATONES INMUNOCOMPETENTES, DEMOSTRANDO ADEMAS SU POTENCIAL BIOTECNOLOGICO PARA SERVIR COMO PLATAFORMAS IN VIVO PARA EXPLORAR PRE-CLINICAMENTE LA EFICACIA DE FARMACOS INMUNOMODULADORES ACTUALES (COMO LENALIDOMIDA O POMALIDOMIDA) Y DE ESTRATEGIAS DE INMUNOTERAPIA (COMO ANTICUERPOS ANTI-PD1/PD-L1, PARA EL BLOQUEO DE LOS IMMUNOCHECKPOINTS, O ANTI-CD20, ANALOGOS AL RITUXIMAB), NUESTRO OBJETIVO ULTIMO ES COMPRENDER MEJOR SUS MECANISMOS MOLECULARES DE ACCION Y SU IMPACTO EN EL MICROAMBIENTE DEL LDCBG, ASI COMO IDENTIFICAR NUEVOS GENES O BIOMARCADORES DE RESPUESTA QUE PUDIERAN INSPIRAR NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPEUTICAS PARA ESTA PATOLOGIA, NOS PROPONEMOS HACER ESTO MEDIANTE LA VALIDACION DE LOS RATONES PBIC9 COMO UNA INNOVADORA PLATAFORMA IN VIVO BASADA EN LA TECNOLOGIA CRISPR/CAS9 PARA LA BUSQUEDA DE NUEVOS MECANISMOS COOPERATIVOS O DE LETALIDAD SINTETICA EN LDCBG, NUESTRO PROYECTO SE BASA EN LA IDEA DE QUE LOS RESULTADOS DE ESTA PROPUESTA AYUDARIAN A DEMOSTRAR QUE LOS NUEVOS TRATAMIENTOS PARA LOS LINFOMAS LDCBG MAS AGRESIVOS SE PRODRIAN BENEFICIAR ENORMEMENTE DE LOS EXITOS EMERGENTES EN INMUNOTERAPIA Y LA MEJOR COMPRENSION DE SUS COMPLEJOS MECANISMOS INMUNOLOGICOS DE ACCION, LINFOMA\CENTRO GERMINAL\CÉLULAS B Y T\MICROAMBIENTE\INMUNOTERAPIA\INESTABILIDAD GENÓMICA\CRISPR/CAS9\MODELO ANIMAL