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CNS2023-144487

Financiado

Inmunidad, infección e inmunoterapia

PESE AL EXITO CLINICO EN EL TRATAMIENTO DE ALGUNAS LEUCEMIAS, LA INMUNOTERAPIA CELULAR ADOPTIVA BASADA EN LINFOCITOS T PRESENTA MULTIPLES LIMITACIONES QUE DIFICULTAN SU LLEGADA EFECTIVA Y GENERALIZADA A LOS PACIENTES. ESTAS LIMITA... ver más

01/01/2023

UAB

200K€

Presupuesto del proyecto: 200K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1265

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1265

Presupuesto del proyecto 200K€

Descripción del proyecto PESE AL EXITO CLINICO EN EL TRATAMIENTO DE ALGUNAS LEUCEMIAS, LA INMUNOTERAPIA CELULAR ADOPTIVA BASADA EN LINFOCITOS T PRESENTA MULTIPLES LIMITACIONES QUE DIFICULTAN SU LLEGADA EFECTIVA Y GENERALIZADA A LOS PACIENTES. ESTAS LIMITACIONES INCLUYEN LA TOXICIDAD ASOCIADA A ESTOS TRATAMIENTOS, LA FRECUENTE APARICION DE RESISTENCIAS Y LA NECESIDAD DE GENERAR UN PRODUCTO PROPIO PARA CADA PACIENTE, QUE SE ASOCIA A UNA LOGISTICA COMPLEJA DE ELEVADO COSTE. POR LO TANTO, EXISTE UNA NECESIDAD URGENTE PARA DESARROLLAR NUEVOS PRODUCTOS TERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER QUE PRESENTEN UNA MEJOR EFICACIA CLINICA Y UNA REDUCCION DE LAS TOXICIDADES Y COSTES ASOCIADOS. NOSOTROS HEMOS DESARROLLADO UN NUEVO PRODUCTO CELULAR BASADO EN LA MODIFICACION GENETICA DE LINFOCITOS NK MEDIANTE CRISPR/CAS9. A DIFERENCIA DE LOS LINFOCITOS T, LA TERAPIA CELULAR ADOPTIVA CON CELULAS NK ES SEGURA Y TIENE POTENCIAL PARA ALMACENARSE Y TRANSFERIRSE DE UN INDIVIDUO A OTRO, LO QUE INCREMENTA LA RAPIDEZ DE ADMINISTRACION AL PACIENTE Y REDUCE LOS COSTES DE SU PRODUCCION. SI BIEN PARA CIERTAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS LA INFUSION DE CELULAS NK O CAR-NK ALOGENICAS HA MOSTRADO UN CLARO BENEFICIO CLINICO, LA EFECTIVIDAD PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES SOLIDOS SIGUE SIENDO INCIERTA. LAS PRINCIPALES LIMITACIONES INCLUYEN I) SU LLEGADA INEFICAZ AL LECHO TUMORAL, II) SU LIMITADA PERSISTENCIA TRAS LA INFUSION, Y III) SU INACTIVACION FUNCIONAL POR FACTORES INMUNOSUPRESORES, COMO EL TGF-BETA, PRESENTES EN EL TUMOR. NUESTROS RESULTADOS PREVIOS MUESTRAN QUE LA DELECION DE SMAD4 EN CELULAS NK REDUCE LA ACCION SUPRESORA DEL TGF-BETA, PRESERVANDO LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE LAS CELULAS NK EN DIVERSOS MODELOS PRECLINICOS. ESTA PROPUESTA SE DIVIDE EN DOS OBJETIVOS COMPLEMENTARIOS QUE CONSTRUYEN SOBRE ESTOS RESULTADOS, CON EL OBJETIVO GENERAL DE MEJORAR EL PRODUCTO Y GENERAR LAS PRUEBAS DE CONCEPTO QUE FACILITEN SU TRANSFERENCIA. OBJETIVO 1: IMPLEMENTACION DE UNA NUEVA PLATAFORMA PARA LA EXPANSION Y MODIFICACION GENETICA DE CELULAS NK DERIVADAS DE SANGRE PERIFERICA MEDIANTE LA INTRODUCCION DE NUEVAS COMBINACIONES DE CELULAS FEEDERS Y CITOCINAS. ESTE OBJETIVO PERMITIRIA LA EXPANSION DE UN MAYOR NUMERO DE CELULAS NK GENETICAMENTE MODIFICADAS NECESARIAS PARA LLEVAR A CABO ESTUDIOS IN VIVO Y SERIA UN PRIMER PASO PARA EL DESARROLLO DE UN PROTOCOLO GMP. OBJETIVO 2: REPROGRAMACION DE CELULAS NK HUMANAS RESISTENTES A TGF-BETA CON MAYOR POTENCIAL METABOLICO Y MAYOR PERSISTENCIA IN VIVO, MEDIANTE INGENIERIA GENETICA DUAL BASADA EN CRISPR/CAS9. EN ESTE SEGUNDO OBJETIVO, PROPONEMOS CONSTRUIR CELULAS NK KNOCK OUT PARA SMAD4 Y CISH. ESPERAMOS QUE LA ELIMINACION DE CISH, UN REPRESOR DE LA ACTIVACION INDUCIDA POR IL-15, RESULTE EN LA REPROGRAMACION DE CELULAS NK CON UN MAYOR POTENCIAL DE EXPANSION, UN MEJOR PERFIL METABOLICO Y UNA MAYOR PERSISTENCIA IN VIVO. EL DESARROLLO DE ESTE PROYECTO PERMITIRIA IMPLEMENTAR LA TECNOLOGIA DE INGENIERIA DUAL POR CRISPR/CAS9 EN LINFOCITOS NK, UNA TECNOLOGIA FLEXIBLE QUE PERMITIRIA FUTURAS MODIFICACIONES GENETICAS. ADEMAS, LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PODRIAN PROPORCIONAR LA PRUEBA DE CONCEPTO NECESARIA QUE RESPALDE ESTE NOVEDOSO PRODUCTO DE CELULAS NK, SUPONIENDO EL PRIMER PASO HACIA EL DESARROLLO DE UNA NUEVA HERRAMIENTA TERAPEUTICA CON EL POTENCIAL DE IMPACTAR TRANSVERSALMENTE EN EL TRATAMIENTO DE MULTIPLES TIPOS DE TUMORES SOLIDOS CARACTERIZADOS POR UN MICROAMBIENTE ALTAMENTE INMUNOSUPRESOR. LINFOCITOS NK\CIS\SMAD4\CRIPR/CAS 9\INMUNOTERAPIA

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