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RTI2018-099318-B-I00

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ESTRUCTURA, REGULACION Y BUSQUEDA DE DIANAS FARMACOLOGICAS DE LAS PROTEINAS DE S...

ESTRUCTURA, REGULACION Y BUSQUEDA DE DIANAS FARMACOLOGICAS DE LAS PROTEINAS DE SEÑALIZACION EN ADHESIONES FOCALES EL CANCER ES UN RETO IMPORTANTE DE LA SALUD PUBLICA, AUNQUE MUCHAS DE LAS NUEVAS TERAPIAS OFRECEN BUENOS RESULTADOS DE MANERA PROVISIONAL, MUCHOS TIPOS DE CANCERES RESURGEN FRECUENTEMENTE, LA ACTIVACION DE LAS SEÑALIZACION EN LAS... ver más

01/01/2018

CSIC

156K€

Presupuesto del proyecto: 156K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 156K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL CANCER ES UN RETO IMPORTANTE DE LA SALUD PUBLICA, AUNQUE MUCHAS DE LAS NUEVAS TERAPIAS OFRECEN BUENOS RESULTADOS DE MANERA PROVISIONAL, MUCHOS TIPOS DE CANCERES RESURGEN FRECUENTEMENTE, LA ACTIVACION DE LAS SEÑALIZACION EN LAS ADHESIONES FOCALES (FA) EN TUMORES RECURRENTES ACTUA COMO EL DESENCADENANTE DE MECANISMOS ADAPTATIVOS DE SUPERVIVENCIA, LA IDENTIFICACION DE DIANAS FARMACOLOGICAS EN LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DE LAS FA HA SURGIDO COMO UNA ESTRATEGIA PROMETEDORA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES RECURRENTES, EN ESTA PROPUESTA PRIMERO PERSEGUIMOS OBTENER INFORMACION DETALLADA DE TIPO ESTRUCTURAL Y MECANISTICA ACERCA DE LA REGULACION DE LA SEÑALIZACION DE LAS FA Y, EN SEGUNDO LUGAR, USAMOS ESTA INFORMACION PARA EL DESARROLLO DE FARMACOS ALOSTERICOS,LAS FA SON COMPLEJOS QUE CONECTAN LA MATRIZ EXTRACELULAR A TRAVES DE INTEGRINAS Y DE LA MEMBRANA PLASMATICA CON EL CITOESQUELETO DE ACTINA, LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DE LAS FA SE ACTIVAN MEDIANTE EL ANCLAJE DE LA CELULA POR VIA DE INTEGRINAS PARA CONTROLAR PROCESOS CELULARES CLAVES COMO LA ADHESION, LA MIGRACION O LA SUPERVIVENCIA, DOS DE LOS COMPONENTES DE SEÑALIZACION MAS IMPORTANTES EN LAS FA SON LA QUINASA DE LAS ADHESIONES FOCALES (FAK) Y SRC, PREVIAMENTE NUESTRO TRABAJO DEMOSTRO QUE FAK ESTA SUJETA A UN MECANISMO DE ACTIVACION SECUENCIAL QUE SE INICIA CUANDO FAK SE APROXIMA A LA MEMBRANA E INTERACCIONA CON LIPIDOS ESPECIFICOS DE FOSFATIDILINOSITOL, ESTA INTERACCION INDUCE LA OLIGOMERIZACION DE FAK, CAMBIOS CONFORMACIONALES Y PROMUEVE LA AUTOFOSFORILACION, EL RECLUTAMIENTO DE SRC Y LA FOSFORILACION DE FAK POR SRC, EN EL ULTIMO CICLO HEMOS EMPLEADO CRIOMICROSCOPIA ELECTRONICA, LO QUE NOS HA PERMITIDO OBTENER UN MODELO ATOMICO DEL ESTADO OLIGOMERICO DE FAK EN LA MEMBRANA, PROVEYENDO DETALLES DE LOS CAMBIOS CONFORMACIONALES Y DE LA OLIGOMERIZACION,EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS, POR UN LADO, CONTINUAR CON EL ESTUDIO PARA OBTENER INFORMACION ESTRUCTURAL A ALTA RESOLUCION DE LOS SIGUIENTES EVENTOS DE LAS SECUENCIA DE ACTIVACION: LA AUTOFOSFORILACION, EL RECLUTAMIENTO DE SRC Y LA FOSFORILACION DE SRC, LOS ESTUDIOS ESTRUCTURALES COMBINAMOS CON EXTENSA EXPERIMENTACION BIOQUIMICA Y BIOLOGIA CELULAR PARA VALIDAR E INTERPRETAR LOS RESULTADOS ESTRUCTURALES, POR OTRO LADO, INCORPORAMOS UNA NUEVA LINEA DE INVESTIGACION, DONDE UTILIZAMOS INFORMACION ESTRUCTURAL PARA ENCONTRAR DIANAS BIOLOGICAS EN LAS ZONAS DE OLIGOMERIZACION DE FAK QUE PUEDAN SER RECONOCIDAS POR MOLECULAS PEQUEÑAS, YA SE HA DEMOSTRADO QUE ESTA ESTRATEGIA INHIBE POTENTEMENTE TANTO LA CATALISIS COMO LA FUNCION DE ANDAMIAJE DE FAK, ANTERIORMENTE, USANDO CRIBADO BASADO EN FRAGMENTOS, IDENTIFICAMOS LIGANDOS QUE SE UNEN CERCA DE LAS REGIONES DE OLIGOMERIZACION, EN ESTA PROPUESTA QUEREMOS SEGUIR CON EL DESARROLLO DE ESTOS LIGANDOS PARA QUE COMPITAN CON LA OLIGOMERIZACION, FARMACOS ALOSTERICOS TIENEN EL POTENCIAL DE INHIBIR SUS RESPECTIVAS DIANAS CON MUCHA MAYOR SELECTIVIDAD QUE LOS INHIBIDORES DEL SITIO ACTIVO, LA REDUCCION DE LA TOXICIDAD HACE A ESTOS FARMACOS PARTICULARMENTE ADECUADOS PARA TERAPIAS COMBINADAS COMO SE MUESTRA EN SU EFECTIVIDAD FRENTE A TUMORES RECURRENTES,EN CONCLUSION, ESTA PROPUESTA SE CONSTRUYE SOBRE LA BASE DE RESULTADOS OBTENIDOS EN ANTERIORES PROYECTOS FINANCIADOS PARA PROVEER DETALLES DE LOS MECANISMOS DESENCADENANTES DE LA SEÑALIZACION DE LAS FA Y TAMBIEN CONLLEVA DE FORMA NOVEDOSA LA UTILIZACION DE INFORMACION ESTRUCTURAL Y MECANISTICA PARA EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS ALOSTERICOS CONTRA FAK, ADHESIÓN CELULAR\SEÑALIZACIÓN CELULAR\ADHESIÓNES FOCALES\REGULACIÓN ALOSTERICA\BIOLOGÍA ESTRUCTURAL\DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS BASADO EN FRA

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