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BIO2008-04692-C03-01

Financiado
ESTRATEGIAS DE DIRECCIONAMIENTO A TUMORES Y EXPRESION DE TRANSGENES PARA AUMENTA...
ESTRATEGIAS DE DIRECCIONAMIENTO A TUMORES Y EXPRESION DE TRANSGENES PARA AUMENTAR LA POTENCIA Y SELECTIVIDAD DE ADENOVIRUS ONCOLITICOS. LOS ADENOVIRUS ONCOLITICOS SE CONSIDERAN POTENCIALES AGENTES TERAPEUTICOS CONTRA EL CANCER, ESTOS OFRECEN UNA OPORTUNIDAD UNICA DE TRATAR EL CANCER CON UN AGENTE CITOTOXICO QUE SE AMPLIFICA EN LOS TUMORES (HIPOTESIS VIROTERAPEUTIC... LOS ADENOVIRUS ONCOLITICOS SE CONSIDERAN POTENCIALES AGENTES TERAPEUTICOS CONTRA EL CANCER, ESTOS OFRECEN UNA OPORTUNIDAD UNICA DE TRATAR EL CANCER CON UN AGENTE CITOTOXICO QUE SE AMPLIFICA EN LOS TUMORES (HIPOTESIS VIROTERAPEUTICA), ADEMAS PUEDEN GENERAR UNA SEÑAL DE PELIGRO QUE ACTIVE UNA RESPUESTA INMUNE ANTITUMORAL (HIPOTESIS INMUNOTERAPEUTICA), LA EXPERIENCIA CLINICA CON ADENOVIRUS ONCOLITICOS PONE DE MANIFIESTO LA NECESIDAD DE OBTENER VIRUS DIRIGIDOS Y MAS POTENTES, ESTE PROYECTO ES UN SUBPROYECTO DE TRES SUBPROYECTOS COORDINADOS CUYO OBJETIVO ES AUMENTAR LA SELECTIVIDAD Y LA POTENCIA DE LOS ADENOVIRUS ONCOLITICOS, EN PARTICULAR LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DE ESTE SUBPROYECTO SON: 1, GENERAR ADENOVIRUS SIN KNOB Y DIRIGIDOS AL TUMOR CON SCFV QUE CONTENGAN PUENTES DISULFURO MEDIANTE EL USO DE SULFIDRIL OXIDASAS: EN UN VECTOR ADENOVIRAL QUE EXPRESE GFP Y LUCIFERASA EL KNOB DE LA FIBRA SERA DELECIONADO Y REMPLAZADO POR LOS SIGUIENTES DOMINIOS PROTEICOS: UN DOMINIO DE TRIMERIZACION DE LA FIBRITINA DEL FAGO T4, EL SCFV425 (ANTI-EGFR), UNA SECUENCIA 2A DEL PICORNAVIRUS PARA PROVOCAR EL PASO DEL RIBOSOMA SIN FORMACION DE ENLACE PEPTIDICO, Y LA PB119L SUFIDRIL OXIDASA DEL VIRUS DE LA FIEBRE PORCINA AFRICANA, ESPERAMOS QUE LA PRESENCIA DE LA OXIDASA PERMITIRA LA FORMACION DE PUENTES S-S EN LA PROTEINA DE FUSION FIBRA-SCFV Y CON ELLO SU PLEGAMIENTO ADECUADO PARA UNIR EL EGFR,2, DELECIONAR EL ENHANCER DE E1A Y E4-ORFS PARA AUMETAR LA CAPACIDAD TRANSGENICA DE LOS ADENOVIRUS ONCOLITICOS, EL ENHANCER DE E1A SERA SUBSTITUIDO POR UNA SEÑAL DE EMPAQUETAMIENTO ARTIFICIAL (REPETICIONES A IV-VII), ESTAS DELECCIONES DEBERIAN ELIMINAR LA NECESIDAD DE USAR UNA SECUENCIA AISLANTE DELANTE DEL PROMOTOR E2F1 USADO PARA CONTROLAR LA EXPRESION DE E1A, EN EL OTRO EXTREMO DEL GENOMA, E4 ORF1/1 O ORF1/2/3 SE DELECIONARA Y LA EFICIENCIA REPLICATIVA DE LOS ADENOVIRUS SERA COMPARADA, LA DELECION MAS LARGA QUE NO DISMINUYA LA REPLICACION SERA UTILIZADA PARA CONSTRUIR ADENOVIRUS ONCOLITICOS ARMADOS, 3, COMPARAR EL CORTE Y EMPALME Y EL SALTO DEL RIBOSOMA COMO ESTRATEGIAS PARA LA EXPRESION DE TRANSGENES EN ADENOVIRUS ONCOLITICOS: LA GFP SE INSERTARA DESPUES DE LA FIBRA CON UN ACEPTOR DE CORTE Y EMPALME DERIVADO DEL GEN ADENOVIRAL IIIA O CON UNA SECUENCIA 2A DEL PICORNAVIRUS QUE PROVOCA EL SALTO DEL RIBOSOMA SIN FORMACION DE ENLACE PEPTIDICO, LOS TITULOS VIRALES Y LA EXPRESION DE GFP SE COMPARARAN PARA ESCOGER LA MEJOR ESTRATEGIA DE EXPRESION GENICA, 4, ARMAR ADENOVIRUS ONCOLITICOS CON TRANSGENES QUE CODIFICAN PARA PROTEINAS FUSOGENICAS, DE DEGRADACION DE LA MATRIX EXTRACELULAR, O DE ACTIVACION DE PRODROGRAS: LA PROTEINA GALV SE UTILIZARA COMO PROTEINA FUSOGENICA PARA AUMENTAR LA DISPERSION INTRATUMORAL DE ADENOVIRUS ONCOLITICOS EN MODELOS TUMORALES DE ADENOCARCINOMA DE PANCREAS, LA HIALURONIDASA P20 Y LA METALOPROTEASA MMP7 SE UTILIZARAN PARA DEGRADAR LA MATRIZ EXTRACELULAR Y ASI FAVORECER LA DISPERSION INTRATUMORAL DEL VIRUS ONCOLITICO, LA PROTEINA DE FUSION ENTRE LA CITOSINA DEAMINASA Y LA FOSFORIBOSILTRANSFERASA (FCU1) SE UTILIZARA PARA ACTIVAR LA CAPACIDAD CITOTOXICA DE LA PRODROGA 5FC, 5, ANALIZAR LA ACTIVIDAD ONCOLITICA FRENTE A MODELOS TUMORALES INJERTADOS EN HAMSTERS (MODELO SINGENICO INMUNO-COMPETENTE), LOS OBJETIVOS 1 Y 4 INCLUYEN EL ANALISIS DE EFICACIA EN RATONES ATIMICOS, LOS VIRUS DE LOS OBJETIVOS 1 Y 4 SE USARAN PARA TRATAR TUMORES PANCREATICOS HT1 DE HAMSTER, LA TOXICIDAD DE LOS VIRUS EN HAMTERS TAMBIEN SE ANALIZARA, Cancer\viroterapia\oncolisis\adenovirus\terapia genica ver más
01/01/2008
FUNDACIO INSTITUT...
151K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 151K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 16M