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RTI2018-101491-A-I00

Financiado
ESCANEADO EXHAUSTIVO DE MUTACIONES EN UN DOMINIO PRIONICO PARA ENTENDER LA TOXIC...
ESCANEADO EXHAUSTIVO DE MUTACIONES EN UN DOMINIO PRIONICO PARA ENTENDER LA TOXICIDAD INDUCIDA POR PROTEINAS EN LA ACTUALIDAD NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO DISPONIBLE PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, DEBIDO PRINCIPALMENTE A QUE TODAVIA NO SE COMPRENDEN LOS MECANISMOS CAUSANTES DE ESTOS PROCESOS TAN COMPLEJOS, MUCHAS DE ESTAS ENFERMED... EN LA ACTUALIDAD NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO DISPONIBLE PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, DEBIDO PRINCIPALMENTE A QUE TODAVIA NO SE COMPRENDEN LOS MECANISMOS CAUSANTES DE ESTOS PROCESOS TAN COMPLEJOS, MUCHAS DE ESTAS ENFERMEDADES COMPARTEN CARACTERISTICAS SEMEJANTES COMO LA PRESENCIA DE AGREGADOS PROTEICOS CON DOMINIOS INTRINSICAMENTE DESESTRUCTURADOS, AUNQUE LOS ESTUDIOS IN VITRO INDICAN QUE LAS MUTACIONES PATOLOGICAS EN ESTOS DOMINIOS INDUCEN LA FORMACION DE AGREGADOS PROTEICOS INSOLUBLES, SE ESTA DEBATIENDO SI ESTOS SON LOS AGENTES CAUSANTE DE LA TOXICIDAD, O BIEN SON EL RESULTADO DE LAS ESTRATEGIAS DE PROTECCION DE LA CELULA, IN VIVO, NO SE HA CLARIFICADO TODAVIA COMO FAVORECEN A LA FORMACION DE AGREGADOS INSOLUBLES, NI CUALES SON LAS SECUENCIAS DETERMINANTES DE ESTA TRANSICION, ADEMAS, IGNORAMOS COMO ESTA REGULADO ESTE PROCESO Y SI LA PATOLOGIA SE GENERA EN RELACION A LAS PROPIEDADES MATERIALES DE LAS PROTEINAS EN RESPUESTA A MUTACIONES, ESTO SE DEBE PRINCIPALMENTE A LA FALTA DE UNA ESTRATEGIA CAPAZ DE ESTIMAR EN PARALELO EL EFECTO DE LAS MUTACIONES EN LA VIABILIDAD CELULAR Y EN LAS PROPIEDADES MATERIALES DE LA PROTEINA MUTADA, ESTE PROYECTO INTENTARA CUBRIR ESE ESPACIO DETERMINANDO COMO LAS MUTACIONES AFECTAN AL ESTADO FISICO DE UNA PROTEINA Y A LA VIABILIDAD DE LAS CELULAS QUE LA EXPRESAN,NOS CENTRAREMOS EN EL DOMINIO DESESTRUCTURADO C-TERMINAL DE LA PROTEINA DE UNION AL TAR ADN, TDP 43, LA CUAL SE ENCUENTRA EN FORMA INSOLUBLE EN EL CITOPLASMA DE NEURONAS MOTORAS EN UN 97% DE LOS PACIENTES AFECTADOS POR ESCLOROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA), TODAS LAS MUTACIONES PATOLOGICAS (MAS DE 50) SE ENCUENTRAN DENTRO DE ESTA REGION, POR TANTO PROPONEMOS MEDIR LOS EFECTOS DE ADAPTACION DE 105 VARIANTES PROTEICAS AL MISMO TIEMPO MEDIANTE EL ESCANEADO EXHAUSTIVO BASADO EN LA SECUENCIACION DE ALTO RENDIMIENTO DE ADN, UTILIZAREMOS COMO MODELO LA LEVADURA QUE PERMITIRA CUANTIFICAR EL EFECTO SOBRE LA VIABILIDAD CELULAR DE TODAS LAS POSIBLES SUBSTITUCIONES NT SIMPLES Y DOBLES EN EL DOMINIO C-TERMINAL DE TDP 43, PARA LAS MISMAS VARIANTES, MEDIREMOS EL ESTADO MATERIAL DE LA PROTEINA, FINALMENTE, DESCIFRAREMOS LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE LAS MUTACIONES A LA ACTIVDAD DE CHAPERONAS ESPECIFICAS,COMO RESULTADO, GENERAREMOS MAPAS “GENOTIPO-A-FENOTIPO” QUE REFLEJEN DE MANERA CUANTITATIVA COMO I) LAS MUTACIONES EN TDP 43 AFECTAN A LA VIABILIDAD CELULAR, II) SI LO HACEN MEDIANTE CAMBIOS EN LAS PROPIEDADES MATERIALES DE LA PROTEINA, Y III) SI ESTOS RESULTADOS SE PUEDEN MODIFICAR MEDIANTE LA ACCION DE CHAPERONAS,EL MODELO DE LEVADURA REUNE VARIOS RASGOS IMPORTANTES DE TDP 43 ASOCIADOS A LA TOXICIDAD COMO SON LA FORMACION DE AGREGADOS CITOPLASMATICOS Y LA TOXICIDAD CELULAR INDUCIDA POR MUTACIONES ASOCIADAS A ELA, ADEMAS, EL ENORME TAMAÑO POBLACIONAL CONSEGUIDO CON LAS LEVADURAS PERMITE TRABAJAR CON LIBRERIAS MUY AMPLIAS DE MUTANTES, LO QUE IMPLICA UN ELEVADO PODER ESTADISTICO, NUESTRA PROPUESTA PUEDE SER EMPLEADA PARA ESTUDIAR EL PAISAJE DE MUTACIONES DE MUCHAS OTRAS PROTEINAS IMPLICADAS EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, COMO FUS O HNRNP, DE MANERA SIMILAR, EL METODO SE PUEDE UTILIZAR COMO PLATAFORMA DONDE TESTAR DIVERSOS MODIFICADORES, DESDE ALTERACIONES EN RUTAS ESPECIFICAS, HASTA LA ADICION DE MOLECULAS, EL ENTENDER DE MANERA RACIONAL LAS SECUENCIAS DETERMINANTES DE LA TOXICIDAD INDUCIDA POR PROTEINAS ES CLAVE SI QUEREMOS DESARROLLAR ESTRATEGIAS DIRIGIDAS A TRATAR ELA Y OTRAS ENFERMEDADES PARA LAS CUALES TODAVIA NO EXISTE UNA CURA, BIOFÍSICA\ELA\ENVEJECIMIENTO\PAISAJE MUTACIONAL\SEPARACIÓN DE FASES\AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS ver más
01/01/2018
FUNDACIO INSTITUT...
133K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 133K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT DE BIOENGINYERIA DE CATALUN... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion
Perfil tecnológico TRL 4-5 50K