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CNS2023-145402

Financiado

Fisiopatología de órganos y sistemas

EL GEN DGCR8 (DIGEORGE CRITICAL REGION 8) ESTA UBICADO EN EL CROMOSOMA 22Q Y CODIFICA UNA PROTEINA ESENCIAL DE UNION DE RNA QUE RECONOCE ESTRUCTURAS DE HORQUILLA EN ESTA MOLECULA. LA DEFICIENCIA DE ESTA PROTEINA CONTRIBUYE AL SIND... ver más

01/01/2023

UGR

200K€

Presupuesto del proyecto: 200K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 5507

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01

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1 Participantes

UGR

199.74K€ | Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE GRANADA

Total investigadores 5507

Presupuesto del proyecto 200K€

Descripción del proyecto EL GEN DGCR8 (DIGEORGE CRITICAL REGION 8) ESTA UBICADO EN EL CROMOSOMA 22Q Y CODIFICA UNA PROTEINA ESENCIAL DE UNION DE RNA QUE RECONOCE ESTRUCTURAS DE HORQUILLA EN ESTA MOLECULA. LA DEFICIENCIA DE ESTA PROTEINA CONTRIBUYE AL SINDROME DE DELECION 22Q11.2 HUMANO, QUE AFECTA A 1 DE CADA 3000 RECIEN NACIDOS. ADEMAS, LAS MUTACIONES QUE INACTIVAN LA FUNCION DGCR8 SE CONSIDERAN CAUSANTES DE TUMORES, INCLUIDO EL TUMOR DE WILMS, UN CANCER PEDIATRICO QUE AFECTA AL RIÑON (1:10.000 NIÑOS). SIN EMBARGO, LAS CONSECUENCIAS MOLECULARES Y CELULARES DE LA INACTIVACION DE DGCR8 EN HUMANOS AUN NO SE CONOCEN POR COMPLETO. EN SU FUNCION MAS ESTUDIADA, DGCR8 SE ASOCIA CON LA ENDONUCLEASA DROSHA PARA RECONOCER Y PROCESAR PRI-MIRNAS, REALIZANDO UN PASO CLAVE EN LA BIOGENESIS DE MICRORNAS. SIN EMBARGO, SE HA DEMOSTRADO QUE DGCR8, JUNTO CON DROSHA O CON OTRAS ENDONUCLEASAS, REGULA ADEMAS OTROS RNA, COMO RNA LARGOS NO CODIFICANTES, RNA MENSAJEROS O RNAS DE ELEMENTOS TRANSPONIBLES (TES). LAS CELULAS DE MAMIFEROS POSEEN UNA VARIEDAD DE MECANISMOS PARA EVITAR LA LIBERACION DE DNA Y DSRNA AL CITOPLASMA, YA QUE LAS CELULAS TIENEN SENSORES CITOPLASMATICOS ENCARGADOS DE DETECTAR ESTRUCTURAS CONTENIDAS EN ESTAS MOLECULAS YA QUE SON ACIDOS NUCLEICOS TIPICOS DE LOS VIRUS. LA DETECCION DE ESTOS ACIDOS NUCLEICOS DESENCADENA LA RESPUESTA DEL INTERFERON (IFN), EL PRINCIPAL SISTEMA ANTIVIRAL DE LOS MAMIFEROS. COMO RESULTADOS PRELIMINARES DE ESTA PROPUESTA, HEMOS GENERADO UN MODELO KNOCK-OUT DE DGCR8 EN CELULAS DE TERATOCARCINOMA HUMANO. HEMOS ENCONTRADO QUE, ANTE LA DEFICIENCIA DE DGCR8, LAS CELULAS MUESTRAN UNA ACTIVACION BASAL DE LA RESPUESTA A IFN EN AUSENCIA DE INFECCIONES. TAL ACTIVACION ES FUNCIONAL, PROPORCIONANDO RESISTENCIA ANTIVIRAL A LAS CELULAS. SIMULTANEAMENTE, LA MAYORIA DE LAS FAMILIAS DE TES ESTAN SOBREEXPRESADAS, LO QUE LES HACE CANDIDATOS IDONEOS PARA ACTIVAR LA RESPUESTA DE IFN ANTE LA AUSENCIA DE DGCR8. NUESTRO OBJETIVO PRINCIPAL ES INVESTIGAR COMO DGCR8 PREVIENE LA ACTIVACION DE LA RESPUESTA DE IFN TIPO I POR PARTE DE LOS ACIDOS NUCLEICOS PROPIOS EN CELULAS HUMANAS. CON ESTE FIN, CARACTERIZAREMOS AUN MAS LA RESPUESTA DE IFN Y EXPLORAREMOS LOS MECANISMOS QUE CONDUCEN A SU PRODUCCION ABERRANTE. ADEMAS, ANALIZAREMOS LA EXPRESION DE TES A NIVEL DE COPIAS INDIVIDUALES PARA COMPRENDER MEJOR LOS MECANISMOS QUE CONDUCEN A DESENCADENAR SU EXPRESION EN AUSENCIA DE DGCR8. FINALMENTE, INMUNOPRECIPITAREMOS RNAS DE DOBLE CADENA CITOPLASMATICOS Y SENSORES DE LA RUTA DE IFN PARA EXPLORAR LA NATURALEZA PRECISA DEL SUSTRATO RESPONSABLE DE ACTIVAR LA RESPUESTA DE IFN ANTE LA AUSENCIA DE DGCR8. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE DGCR8 PUEDE ACTUAR COMO UN GUARDIAN DE LA RESPUESTA DE IFN AL PREVENIR LA ACUMULACION DE ACIDOS NUCLEICOS DERIVADO DE TES EN EL CITOSOL. LA DESREGULACION DE LOS TES PODRIA SER RESPONSABLE DE DESENCADENAR UNA RESPUESTA DE IFN CONSTITUTIVA Y CONTRIBUIR A LA FIRMA INMUNE EN UN CONTEXTO PATOLOGICO RELACIONADO CON LA DEFICIENCIA DE DGCR8. DGCR8\22Q11.2\RNA DE DOBLE CADENA\BIOGENESIS DE MIRNAS\INTERFERON\ELEMENTOS TRANSPONIBLE

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