PID2020-118241RA-I00
Financiado
EL EPIGENOMA MALVADO DE LOS TUMORES RABDOIDES - DEFINIR PARA TRATAR
APROXIMADAMENTE EL 25% DE TODOS LOS TUMORES PORTAN MUTACIONES EN COMPONENTES DE LOS COMPLEJOS SWI/SNF DE REMODELACION DE LA CROMATINA, LO QUE INDICA UNA POTENCIAL FUNCION DE LA DESREGULACION DE LA ACCESIBILIDAD A LA CROMATINA EN L...
APROXIMADAMENTE EL 25% DE TODOS LOS TUMORES PORTAN MUTACIONES EN COMPONENTES DE LOS COMPLEJOS SWI/SNF DE REMODELACION DE LA CROMATINA, LO QUE INDICA UNA POTENCIAL FUNCION DE LA DESREGULACION DE LA ACCESIBILIDAD A LA CROMATINA EN LA TRANSFORMACION ONCOGENICA, DE HECHO, LA INACTIVACION BIALELICA DE LA SUBUNIDAD SMARCB1 DE SWI/SNF (TAMBIEN CONOCIDA COMO SNF5, INI1 Y BAF47) ES UN RASGO CARACTERISTICO (PENETRANCIA >95%) DE LOS TUMORES RABDOIDES MALIGNOS (MRTS) Y CONSTITUYE (JUNTO CON SMARCA4, EN MUCHA MENOR MEDIDA) LA UNICA MUTACION RECURRENTE EN ESTOS TUMORES, LOS MRTS SON TUMORES SUMAMENTE SIMPLES GENOMICAMENTE: LAS ABERRACIONES CROMOSOMICAS SON INFRECUENTES Y SU TASA DE MUTACION GENOMICA ESTA ENTRE LAS MAS BAJAS DE CUALQUIER TIPO DE CANCER, POR TANTO, LA PERDIDA DE SMARCB1 EN LOS MRTS ES EL EJEMPLO CONOCIDO MAS PURO DE TRANSFORMACION ONCOGENICA DIRIGIDA EPIGENETICAMENTE, LOS MRTS SON TUMORES PEDIATRICOS MUY MALIGNOS Y HETEROGENEOS QUE SE CLASIFICAN SEGUN SU SITIO DE APARICION EN TUMORES TERATOIDES RABDOIDES ATIPICOS (ATRTS) QUE SURGEN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, O MRTS EXTRA-CRANEALES, FORMADOS EN EL RIÑON U OTROS TEJIDOS BLANDOS, SE DIAGNOSTICAN PRINCIPALMENTE EN NIÑOS MENORES DE 2 AÑOS DE EDAD Y SU PRONOSTICO ES PESIMO DEBIDO A SU RAPIDO CRECIMIENTO, INVASIVIDAD LOCAL Y METASTASIS, CON UNA SUPERVIVENCIA A CINCO AÑOS <20%, LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ACTUALES IMPLICAN UN REGIMEN MULTIMODAL QUE COMBINA RESECCION TUMORAL, RADIOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA; LA CORTA EDAD DE LOS PACIENTES RESULTA EN SEVERAS SECUELAS DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO, ENTRE ELLAS SERIOS DEFICITS MOTOR, COGNITIVO Y VISUAL, ADEMAS, TANTO LA QUIMIOTERAPIA COMO LA RADIOTERAPIA SON MUTAGENICAS, Y POR TANTO DAN LUGAR A HETEROGENEIDAD CLONAL EN UN TUMOR DE INICIO GENOMICAMENTE SIMPLE, AUMENTANDO POR CONSIGUIENTE SU HABILIDAD EVOLUTIVA Y RESULTANDO EN UNA ENFERMEDAD POTENCIALMENTE MAS COMPLEJA DE TRATAR,POR TANTO, EXISTE UNA NECESIDAD URGENTE DE ENTENDER LOS MECANISMOS DE LA TRANSFORMACION MALIGNA DIRIGIDA EPIGENETICAMENTE PARA PERMITIR LA BUSQUEDA DE APROXIMACIONES TERAPEUTICAS AL MRT MAS PERSONALIZADAS Y MENOS TOXICAS Y MUTAGENICAS, ESTO INCLUYE IMPORTANTES CUESTIONES COMO: ¿CUAL ES LA CELULA DE ORIGEN DE LOS MRTS? ¿COMO LA REPROGRAMACION EPIGENETICA EN ESTA CELULA DE ORIGEN CAUSA LA TRANSFORMACION MALIGNA? ¿PODEMOS REVERTIR ESTAS ALTERACIONES EPIGENOMICAS PARA ACTIVAR LA DIFERENCIACION TERMINAL DE LOS MRTS? ¿PODEMOS EXPLOTAR ESTA DESREGULACION EPIGENOMICA PARA POTENCIAR LA INMUNOGENICIDAD DE LOS MRTS Y POR TANTO LA UTILIDAD DE LA INMUNOTERAPIA EN SU TRATAMIENTO?PROPONEMOS ESTUDIAR LAS CUESTIONES ARRIBA MENCIONADAS MEDIANTE DOS APROXIMACIONES COMPLEMENTARIAS: (1) UNA COHORTE DE 20 PACIENTES DE MRT BIEN CARACTERIZADA; Y (2) LA REEXPRESION ESTRICTAMENTE CONTROLADA DE SMARCB1 EN UN SISTEMA EXPERIMENTAL ISOGENICO DERIVADO DE PACIENTES,EL USO DE ESTAS DOS APROXIMACIONES EN PARALELO NOS PERMITIRA IDENTIFICAR EXPERIMENTALMENTE Y ASIGNAR FUNCIONALMENTE RUTAS MOLECULARES DE TRANSFORMACION ONCOGENICA DIRIGIDA EPIGENETICAMENTE A LA VEZ QUE TESTAMOS LA RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS EN TUMORES DE PACIENTES REALES, INTEGRAREMOS LOS DATOS EPIGENOMICOS OBTENIDOS MEDIANTE AMBAS APROXIMACIONES PARA LOCALIZAR COMPUTACIONALMENTE LA CELULA DE ORIGEN DE LOS DIFERENTES SUBGRUPOS DE MRT, FINALMENTE, BASANDONOS EN LA COMPRENSION EPIGENOMICA DE ESTOS TUMORES, PRETENDEMOS DESCUBRIR NUEVOS NODOS DE INTERVENCION PARA EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE MRT, TUMORES RABDOIDES\EPIGENOMICA\CROMATINA\SWI/SNF\SMARCB1\SINGLE-CELL GENOMICS\PDX\PATOLOGIA DIGITAL
ver más
Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
218K€
Líder del proyecto
FUNDACIO PRIVADA PER LA RECERCA I LA DOCENCIA...
Otras actividades asociativas n.c.o.p. asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K