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SAF2011-23869

Financiado

EL ACIDO RETINOICO COMO REGULADOR POST-TRANSCRIPCIONAL DE LA EXPRESION GENICA

EN 2002 DESCRIBIMOS LA PRIMERA EVIDENCIA DE LA ACTIVACION POR ACIDO RETINOICO (RA) DE UNA VIA DE SEÑALIZACION (LA VIA DE PI3K/AKT) A TRAVES DE UNA ACCION RAPIDA, INDEPENDIENTE DE TRANSCRIPCION (LOPEZ-CARBALLO G. ET AL., J. BIOL. C... ver más

01/01/2011

CSIC

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto EN 2002 DESCRIBIMOS LA PRIMERA EVIDENCIA DE LA ACTIVACION POR ACIDO RETINOICO (RA) DE UNA VIA DE SEÑALIZACION (LA VIA DE PI3K/AKT) A TRAVES DE UNA ACCION RAPIDA, INDEPENDIENTE DE TRANSCRIPCION (LOPEZ-CARBALLO G. ET AL., J. BIOL. CHEM. 277, 25297-25304, 2002). DESDE ENTONCES NUMEROSOS AUTORES HAN DESCRITO ACCIONES SIMILARES EN DIFERENTES TIPOS CELULARES Y CONTEXTOS BIOLOGICOS MUY DIVERSOS, PONIENDO DE RELIEVE LA IMPORTANCIA DE ESTAS ACCIONES RAPIDAS SOBRE VIAS DE SEÑAL EN LA TRANSDUCCION DE LA SEÑAL DE RA. ESTUDIANDO LOS ASPECTOS MECANISTICOS DE ESTAS ACCIONES RAPIDAS HEMOS LLEGADO A UN MODELO EN EL QUE LA ACTIVACION DE PI3K SE PRODUCE A TRAVES DE LA INTERACCION DE RAR CON LAS SUBUNIDADES REGULADORA Y CATALITICA DE PI3K, PARA FORMAR UN COMPLEJO DE SEÑALIZACION QUE ES TRANSLOCADO A LA MEMBRANA PLASMATICA DE UNA MANERA DEPENDIENTE DE LA PRESENCIA DE RA (MASIA S. ET AL., MOL ENDOCRINOL 21, 2391-2402, 2007). EL ESTUDIO DE LOS CAMBIOS INDUCIDOS POR RA EN LA FOSFORILACION DE PROTEINAS NUCLEARES NOS INDICA QUE LAS ACCIONES RAPIDAS DEL RA TIENEN COMO OBJETO DIRECTO LAS PROTEINAS DE UNION AL RNA (HNRNPS, PROTEINAS SR, FACTORES DE SPLICING, HELICASAS). HEMOS OBTENIDO EVIDENCIAS INICIALES DE QUE DISTINTAS ETAPAS DEL PROCESAMIENTO DEL MRNA, COMO LA REGULACION DEL SPLICING ALTERNATIVO Y EL CONTROL DE LA TRADUCCION DE LOS MRNAS, PUDIERAN ESTAR BAJO EL CONTROL DE RA, A TRAVES DE LA ACTIVACION RAPIDA DE VIAS DE SEÑAL (LASERNA E ET AL., MOL ENDOCRINOL 23, 1799-1814, 2009). ESTOS RESULTADOS SUGIEREN UN ESCENARIO EN EL QUE LAS ACCIONES TRANSCRIPCIONALES DE RAR Y LAS INDEPENDIENTES DE TRANSCRIPCION ESTAN INTEGRADAS Y CONVERGEN A MULTIPLES NIVELES EN LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA. POR ELLO, UNO DE LOS OBJETIVOS DE ESTA PROPUESTA ES EL ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LAS ACCIONES DE RA SOBRE VIAS DE SEÑAL EN LA REGULACION DE PROCESOS POST-TRANSCRIPCIONALES, COMO LA REGULACION DEL SPLICING ALTERNATIVO Y EL CONTROL DE LA TRADUCCION DE LOS MRNAS, USANDO ESTRATEGIAS TRANSCRIPTOMICAS A NIVEL DE GENOMA COMPLETO.EL ANALISIS DEL PERFIL DE EXPRESION DE MICRORNAS NOS INDICA QUE EL TRATAMIENTO CON RA MODIFICA EL PATRON DE EXPRESION DE AL MENOS 42 MICRORNAS ESPECIFICOS (26 INCREMENTADOS Y 16 REDUCIDOS) EN CELULAS DE NEUROBLASTOMA, Y NOS INDICA QUE LOS MIRNAS PUDIERAN REPRESENTAR UN NIVEL ADICIONAL DE REGULACION POST-TRANSCRIPCIONAL BAJO EL CONTROL DE RA (MESEGUER S. ET AL., J BIOL CHEM, IN PRESS, 2011). HEMOS ESTABLECIDO QUE LOS MIRNA-10A Y -10B, LOS QUE SON INDUCIDOS MAS FUERTEMENTE POR RA, SON MEDIADORES ESENCIALES EN LA DIFERENCIACION DE CELULAS DE NEUROBLASTOMA INDUCIDA POR RA. SIN EMBARGO, SE REQUIERE AUN MAS INFORMACION PARA LLEGAR A TENER UNA VISION MAS COMPLETA DEL PAPEL DE LOS MIRNAS EN LOS CAMBIOS DE EXPRESION GENICA INDUCIDOS POR RA. POR LO TANTO, EL TERCER OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES CONTINUAR Y EXTENDER LOS ESTUDIOS SOBRE LA PARTICIPACION DE LOS MICRORNAS EN LOS CAMBIOS DE EXPRESION GENICA INDUCIDOS POR RA EN LA DIFERENCIACION CELULAR INDUCIDA POR RA. INTEGRANDO TODOS ESTOS RESULTADOS, ESTAREMOS EN SITUACION DE ESTABLECER EL PAPEL DE RA COMO REGULADOR DE LA EXPRESION GENICA A MULTIPLES NIVELES. A\MICRORNA\TRADUCCION\SPLICING\TRANSCRIPCION\SEÑALIZACION\RAR\DIFERENCIACION\NEUROBLASTOMA\ACIDO RETINOICO

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