PID2021-126820OB-I00
Financiado
DISEÑO DE NANOPARTICULAS FUNCIONALIZADAS CON OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO Y MARI...
DISEÑO DE NANOPARTICULAS FUNCIONALIZADAS CON OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO Y MARIZOMIB PARA LA TERAPIA GENICA DE LA MIOPATIA EN LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS MONOGENICAS, COMO LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (SMA), LA ENFERMEDAD DE DUCHENNE O LA DISTROFIA MIOTONICA I, ESTAN CAUSADAS POR MUTACIONES O DELECIONES DE GENES QUE CODIFICAN PROTEINAS ESENCIALES PARA LA H...
LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS MONOGENICAS, COMO LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (SMA), LA ENFERMEDAD DE DUCHENNE O LA DISTROFIA MIOTONICA I, ESTAN CAUSADAS POR MUTACIONES O DELECIONES DE GENES QUE CODIFICAN PROTEINAS ESENCIALES PARA LA HOMEOSTASIS DE LAS FIBRAS MUSCULARES ESQUELETICAS (MIOFIBRAS). ESTAS MIOPATIAS SON MUY DEVASTADORAS, DEBUTAN MUY PRECOZMENTE CON DEBILIDAD MUSCULAR, SEGUIDA DE PARALISIS PROGRESIVA Y, EN LAS FORMAS MAS SEVERAS, CONDUCEN A LA MUERTE DE LOS PACIENTES. LA TERAPIA GENICA BASADA EN OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO (ASOS), MOLECULAS SINTETICAS DE RNAS CAPACES DE MODIFICAR LA EXPRESION GENICA O EL SPLICING DE LOS PRE-MRNAS, CONSTITUYEN UNA DE LAS TERAPIAS MAS PROMOTEDORAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MONOGENICAS. EN EL CASO PARTICULAR DE LA SMA (MODELO EXPERIMENTAL DEL PRESENTE PROYECTO), LA UNICA VIA DE ADMINISTRACION ES MEDIANTE PUNCION LUMBAR, POR LO QUE EL ASO SOLO ACTUA EN EL SNC. UNA TERAPIA GENICA BASADA EN ASOS ADMINISTRADA POR VIA SISTEMICA PRESENTA LIMITACIONES MUY IMPORTANTES: RAPIDO ACLARAMIENTO PLASMATICO, INESTABILIDAD DEL ASO, FALTA DE ESPECIFICIDAD CELULAR. ADEMAS, SERIAN NECESARIAS DOSIS MUY ELEVADAS DE LOS ASOS, CON MAYOR RIESGO DE EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES Y UN COSTE MUY ELEVADO PARA EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. NUESTRO PRINCIPAL OBJETIVO DEL PRESENTE PROYECTO ES EL DISEÑO DE UN NUEVO SISTEMA DE LIBERACION DE ASOS, BASADO EN NANOPARTICULAS BIOPOLIMERICAS (NPS) FUNCIONALIZADAS, ESPECIFICAMENTE DISEÑADO PARA LA TERAPIA GENICA POR VIA SISTEMICA DE MIOPATIAS HEREDITARIAS Y, EN PARTICULAR, LA SMA. LA ENFERMEDAD ESTA CAUSADA POR LA DELECION O MUTACION DEL GEN SMN1 (SURVIVAL MOTOR NEURON) QUE CODIFICA LA PROTEINA SMN, ESENCIAL PARA EL SPLICING DE MRNAS Y LA INTEGRIDAD DE LAS SARCOMERAS. LA TERAPIA CON NPS CONSTA DEL: I) ASO-NUSINERSEN, UN MODULADOR DE SPLICING DEL SMN2 PRE-MRNA YA UTILIZADO EN LA CLINICA HUMANA Y/O UN ASO TIPO GAPMER DIRIGIDO A SILENCIAR EL GEN ATROGIN-1 (PROMOTOR DE LA ATROFIA MUSCULAR); II) NPS TRANSPORTADORAS DE LOS ASOS QUE EVITAN SU DEGRADACION POR NUCLEASAS TISULARES, Y III) APTAMEROS A01B ESPECIFICOS DE MUSCULO, SON MOLECULAS DE RNA QUE FUNCIONALIZAN LAS NPS Y POTENCIAN SU INCORPORACION SELECTIVA EN LAS MIOFIBRAS O SUS PRECURSORES (MIOBLASTOS). EL SISTEMA SE ENSAYARA IN VITRO, EN MIOBLASTOS/MIOTUBOS SMA DERIVADOS DEL RATON SMNDELTA7 (MODELO DE SMA) Y DE PACIENTES HUMANOS, E IN VIVO, EN EL RATON SMNDELTA7. ADEMAS, LA NUEVA TERAPIA SE COMBINARA CON LA ADMINISTRACION, NO CONJUGADA A NPS, DE MARIZOMIB, UN POTENTE INHIBIDOR DEL PROTEASOMA 20S CAPAZ DE ATRAVESAR LA BARRERA HEMATOENCEFALICA Y DE AUMENTAR LOS NIVELES DE LA PROTEINA SMN (SUSTRATO DEL PROTEASOMA) CUYA DEFICIENCIA ES RESPONSABLE DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA SMA. CONSIDERAMOS QUE LA INCORPORACION SELECTIVA, MEDIANTE NPS FUNCIONALIZADAS, DE LOS ASOS NUSINERSEN Y GAPMER ATROGIN-1 EN LAS MIOFIBRAS SMA POTENCIARIA SU EFECTO TERAPEUTICO, ESPECIALMENTE DE LA FUNCION MOTORA, AL ELEVAR LOS NIVELES DE SMN EN EL MUSCULO Y DISMINUIR LA ATROFIA MUSCULAR CARACTERISTICA DE LA MIOPATIA SMA. ADEMAS, REDUCIRIA EL ELEVADO COSTE ECONOMICO PARA EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD DE LOS TRATAMIENTOS CON ASOS. IOPATIA\SMN2\SMA\NANOPARTICULAS\ATROFIA\MIOFIBRA\GAPMERS\ASOS\TERAPIA GENICA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
117K€
Líder del proyecto
Universidad Europea del Atlántico
Educación universitaria asociacion
Total investigadores
72
Total investigadores
72