Descripción del proyecto
ES BIEN CONOCIDO QUE SISTEMAS DE PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR (CHECKPOINTS) OPERAN EN LA CELULA PARA INHIBIR LA PROGRESION A TRAVES DE MITOSIS HASTA QUE ERRORES DETECTADOS EN ETAPAS ANTERIORES HAN SIDO CORREGIDOS, SABEMOS POCO, SIN EMBARGO, SOBRE LOS MECANISMOS DE PROTECCION DE LAS CELULAS CONTRA ERRORES EN LA SEGREGACION CROMOSOMICA, UNA VEZ SE HA INICIADO LA ANAFASE, SIN EMBARGO, ESTE TIPO DE ERRORES TARDIOS (CROMOSOMAS REZAGADOS, PUENTES DE CROMATINA EN ANAFASE) NO SON RAROS EN CONDICIONES NORMALES, Y SON FRECUENTES EN TUMORES, ¿COMO REACCIONAN LAS CELULAS A ESTE TIPO DE EVENTOS POTENCIALMENTE PERJUDICIALES? EL CHECKPOINT DE ABSCISION DEPENDIENTE DE AURORA-B (NOCUT) RESPONDE A ERRORES TARDIOS DE SEGREGACION DEL ADN, MEDIANTE LA INHIBICION DE LA FINALIZACION DE LA CITOCINESIS HASTA QUE LA CROMATINA LOGRA RETIRARSE DEL PLANO DE DIVISION CELULAR, SIN EMBARGO, HASTA HACE POCO SE DESCONOCIA EN QUE CONDICIONES FISIOLOGICAS SE ACTIVA NOCUT, E IGUALMENTE IMPORTANTE, SI NOCUT PREVIENE LA ROTURA DEL PUENTE DE ADN EN TALES CONDICIONES,RECIENTEMENTE, NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION DESCUBRIO QUE EL ESTRES DE LA REPLICACION DEL ADN, QUE SE SABE QUE INDUCE PUENTES DE CROMATINA EN ANAFASE, PROVOCA LA RESPUESTA NOCUT Y QUE ESTO ES CRUCIAL PARA LA SUPERVIVENCIA CELULAR, ADEMAS, HEMOS DESCUBIERTO QUE EL ORIGEN MOLECULAR DE LOS PUENTES DE CROMATINA ES CRITICO PARA DETERMINAR SI SE ACTIVA EL PUNTO DE CONTROL NOCUT, Y SI SE EVITA EL DAÑO DEL ADN, USANDO UNA COMBINACION DE MICROSCOPIA DE FLUORESCENCIA DE CELULAS VIVAS Y TOMOGRAFIA ELECTRONICA, ESTABLECIMOS QUE DEFECTOS EN TOPOISOMERASA II O EN EL COMPLEJO DE CONDENSINA INHIBEN LA CITOQUINESIS, POR EL CONTRARIO, CROMATIDAS DEBIDAMENTE CONDENSADAS Y DECATENADAS EN EL SITIO DE DIVISION CELULAR (COMO LOS CROMOSOMAS DICENTRICOS) NO INHIBEN LA DIVISION CELULAR, ESTA PROPUESTA TIENE COMO OBJETIVO PROPORCIONAR UNA VISION MECANISTICA DE COMO LAS CELULAS DETECTAN ESPECIFICAMENTE PUENTES DECONDENSADOS O CATENADOS, PARA INHIBIR LA ABSCISION EN UNA FORMA DEPENDIENTE DE AURORA-B,NUESTROS RESULTADOS SUGIEREN QUE LA ACTIVACION DE NOCUT DEPENDE DEL RECONOCIMIENTO DE DEFECTOS ESTRUCTURALES COMUNES A TIPOS ESPECIFICOS DE PUENTES DE CROMATINA, LA QUINASA AURORA-B ES ESENCIAL PARA LA DETECCION DE ESTOS PUENTES, PERO LA NATURALEZA DE LOS DEFECTOS ESTRUCTURALES RECONOCIDOS, Y EL PROPIO MECANISMO DE DETECCION SON DESCONOCIDOS, VAMOS A DETERMINAR LA TAXONOMIA MOLECULAR DE PUENTES DE CROMATINA Y COMO EL ORIGEN MOLECULAR DEL PUENTE SE RELACIONA CON LA ACTIVACION DE NOCUT, ADEMAS, VAMOS A ESTABLECER SI COMPONENTES CONOCIDOS DEL PUNTO DE CONTROL DE DAÑO AL ADN ACTUAN PARA ACTIVAR A AURORA-B EN SU ROL DE DETECCION DEL PUENTE, O SI COMPONENTES NUEVOS PROMUEVEN ESTA FUNCION DE AURORA-B, POR ULTIMO, VAMOS A UTILIZAR MICROSCOPIA DE FLUORESCENCIA DE SUPER-RESOLUCION PARA ESTABLECER LA ARQUITECTURA DEL ADN EN PUENTES DE LA CROMATINA Y DEL MODULO DE DETECCION DE ESTOS PUENTES, NUESTROS RESULTADOS DILUCIDARAN LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS CUALES NOCUT MANTIENE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA EN CELULAS SUJETAS A ESTRES DE REPLICACION DEL ADN, QUE ESTA ASOCIADO CON EL CANCER Y OTRAS PATOLOGIAS HUMANAS, Y ES PROBABLE QUE REVELEN NUEVOS ENFOQUES PARA LA PREVENCION Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HUMANAS, PUENTES DE CROMATINA\ESTABILIDAD GENÓMICA\ESTRÉS REPLICATIVO\NOCUT\AURORA B\CITOQUINESIS