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CNS2023-144938

Financiado
DESENTRAÑANDO COMO LA COHESINA CONTROLA LA TOPOLOGIA Y LA DINAMICA DEL GENOMA
EL GENOMA EXPERIMENTA UNA ASOMBROSA COMPACTACION DENTRO DEL NUCLEO, PERO ESTE PLEGAMIENTO ESTA ESTRICTAMENTE REGULADO PARA GARANTIZAR LA ESTABILIDAD Y EL FUNCIONAMIENTO DEL GENOMA. LA COHESINA, ES UN REGULADOR CRITICO YA QUE ES RE... EL GENOMA EXPERIMENTA UNA ASOMBROSA COMPACTACION DENTRO DEL NUCLEO, PERO ESTE PLEGAMIENTO ESTA ESTRICTAMENTE REGULADO PARA GARANTIZAR LA ESTABILIDAD Y EL FUNCIONAMIENTO DEL GENOMA. LA COHESINA, ES UN REGULADOR CRITICO YA QUE ES RESPONSABLE DE PLEGAR EL GENOMA EN BUCLES DE CROMATINA QUE ESTABLECEN CONEXIONES FISICAS CRUCIALES ENTRE ELEMENTOS REGULADORES.MEDIANTE MICROSCOPIA DE SUPER RESOLUCION (SR), REVELAMOS LA INTERACCIONENTRE LA COHESINA, LA TRANSCRIPCION Y LA TOPOLOGIA DEL ADN. DESCUBRIMOS QUE EL SUPERENROLLAMIENTO QUE SURGE DE LA TRANSCRIPCION PROMUEVE LA FORMACION DE BUCLES DE COHESINA Y EL PLEGAMIENTO GLOBAL DEL GENOMA. ADEMAS, OBSERVAMOS QUE UN EXCESO DE COHESINA PERTURBA LOS NIVELES DE SUPERENROLLAMIENTO DEL ADN, LO QUE SUGIERE QUE LA PROPIA COHESINA PUEDE INFLUIR EN LA TOPOLOGIA DEL ADN.ASIMISMO, LAS TOPOISOMERASAS 2 (TOP2), EN PARTICULAR TOP2B, ESTAN ENRIQUECIDAS EN LA BASE DE LOS BUCLES DE MANERA DEPENDIENTE DE COHESINA Y ESTOS SITIOS EXPERIMENTAN TASAS MAS ALTAS DE ROTURAS DE ADN MEDIADAS POR TOP2. COMO RESULTADO, LOS BUCLES DE COHESINA PODRIAN SER CENTROS DE RESOLUCION PREFERENCIAL EL ESTRES TOPOLOGICO, PERO TAMBIEN PODRIAN TRANSFORMARSE EN PUNTOS DE FRAGILIDAD GENOMICA. CABE DESTACAR QUE QUE SE HA OBSERVADO TRANSLOCACIONES ONCOGENICAS EN LA BASE DE BUCLES Y LAS MUTACIONES DE COHESINA SON ENTRE LAS MAS FRECUENTES EN EL CANCER. LA INTRINCADA RELACION ENTRE LA COHESINA Y TOP2 EN EL CANCER SIGUE SIENDO ENIGMATICA Y PRESENTA UN AREA DE ESTUDIO FASCINANTE.NUESTRO OBJETIVO ES DESENTRAÑAR COMO LA COHESINA CONTROLA LA TOPOLOGIA DEL ADN A TRAVES DE TOP2A/B. INVESTIGAREMOS COMO LA COHESINA CONTROLA EL RECLUTAMIENTO Y LA ACTIVIDAD DE TOP2 SOBRE LA CROMATINA. EMPLEANDO SISTEMAS DEGRON, MODULAREMOS DE FORMA AGUDA LOS NIVELES DE COHESINA, LO QUE NOS PERMITIRA INVESTIGAR LA DISTRIBUCION Y FUNCION NUCLEAR TOP2A/B CON UNA PRECISION SIN PRECEDENTES UTILIZANDO SR DE VANGUARDIA.NUESTRO ENFOQUE MULTIDISCIPLINARIO ABARCA LA CARACTERIZACION DE LA DISTRIBUCION NUCLEAR Y LA DINAMICA DE TOP2A/B A NIVEL MOLECULAR, EN CELULAS VIVAS INDIVIDUALES. ADEMAS, EXPLORAREMOS COMO LOS NIVELES DE COHESINA AFECTAN LA CINETICA DE UNION GENOMICA DE TOP2A/B Y SU ACTIVIDAD ENZIMATICA Y COMO ESTO CONDUCE A CAMBIOS GLOBALES EN EL SUPERENROLLAMIENTO DEL ADN. CARACTERIZAR LOS SITIOS DONDE LA COHESINA RECLUTA TOP2A/B PARA RESOLVER EL ESTRES TOPOLOGICO REVELARA LOS CENTROS DE LA HOMEOSTASIS TOPOLOGICA.ADEMAS, DESARROLLAREMOS LOOTDY, UNA ESTRATEGIA BASADA EN CRISPR PARA VISUALIZAR LA TOPOLOGIA Y LA FRAGILIDAD DEL ADN A NIVEL DE UN SOLO GEN CON UNA RESOLUCION ESPACIOTEMPORAL INIGUALABLE. CONFIRMAREMOS EL POTENCIAL DE LOOTDY VALIDANDO SU EFICACIA EN EL GEN MLL, UNO DE LOS GENES MAS COMUNMENTE TRANSLOCADOS EN PACIENTES CON LEUCEMIA, DONDE RESIDE UN PUNTO CRITICO DE ROTURA DENTRO DE UN BUCLE DE COHESINA.EN CONCLUSION, NUESTRO PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO ARROJAR LUZ SOBRE LOS INTRINCADOS MECANISMOS A TRAVES DE LOS CUALES LA COHESINA INFLUYE EN LA TOPOLOGIA DEL ADN Y SI LOS BUCLES DE COHESINA DESEMPEÑAN UN PAPEL EN LA FORMACION DE TRANSLOCACIONES DEL ADN QUE CONDUCEN AL CANCER. ADEMAS, ANTICIPAMOS QUE LOOTDY SURGIRA COMO UNA PODEROSA HERRAMIENTA DE DIAGNOSTICO, PERMITIENDONOS VISUALIZAR LA TOPOLOGIA DE LA CROMATINA IN VIVO. NUESTRA BUSQUEDA REPRESENTA UN AVANCE SIGNIFICATIVO EN LA COMPRENSION DE LA ORGANIZACION DEL GENOMA Y LA DINAMICA DEL ESTRES TOPOLOGICO, DESBLOQUEANDO POSIBLES CONOCIMIENTOS SOBRE LOS MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD Y LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. TOPOLOGIA DEL GENOMA\MLL\FRAGILIDAD GENOMICA\SUPERENROLLAMIENTO\BUCLES DE CROMATINA\MICROSCOPIA DE SUPER RESOLUCION\CANCER\TRANSCRIPCION\TOPOISOMERASA\COHESINA ver más
01/01/2023
UB
200K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 200K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 328