PID2020-114459RA-I00
Financiado
DESCIFRANDO LOS MECANISMOS MOLECULARES REGULADOS POR EL COMPLEJO BAP1 PR-DUB DE INVASION CELULAR COMPARTIDOS ENTRE EL TROFOBLASTO HUMANO Y LAS CELULAS CANCEROSAS
LA PLACENTA ES UN ORGANO TRANSITORIO QUE CONECTA AL EMBRION CON LA MADRE DURANTE EL EMBARAZO SUMINISTRANDO NUTRIENTES Y OXIGENO ENTRE ELLOS PARA MANTENER EL CRECIMIENTO NORMAL. POR TANTO, LA PLACENTA DETERMINA EL DESARROLLO EMBRI...
LA PLACENTA ES UN ORGANO TRANSITORIO QUE CONECTA AL EMBRION CON LA MADRE DURANTE EL EMBARAZO SUMINISTRANDO NUTRIENTES Y OXIGENO ENTRE ELLOS PARA MANTENER EL CRECIMIENTO NORMAL. POR TANTO, LA PLACENTA DETERMINA EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y EL CRECIMIENTO FETAL. LA FUNCIONALIDAD COMPLETA DE LA PLACENTA DEPENDE DE LOS PRIMEROS PASOS DURANTE LA PLACENTACION, CUANDO LAS CELULAS DEL TROFOBLASTO, EL COMPONENTE CELULAR BASICO DE LA PLACENTA, INVADEN EL ENDOMETRIO EN UN PROCESO FUNDAMENTAL PARA ESTABLECER LA INTERFAZ MATERNO-FETAL DEFINITIVA. VARIAS COMPLICACIONES DEL EMBARAZO COMO EL ABORTO ESPONTANEO, LA PREECLAMPSIA, LA PLACENTA ACCRETA Y LA RESTRICCION DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO TIENEN SU ORIGEN EN UN DEFECTO DE INVASION DEL TROFOBLASTO. A PESAR DE UNA EXTENSA INVESTIGACION PARA COMPRENDER EL DESARROLLO PLACENTARIO, LOS MECANISMOS MOLECULARES PRECISOS QUE REGULAN LA CORRECTA DIFERENCIACION E INVASION DEL TROFOBLASTO SON POCO CONOCIDOS. CURIOSAMENTE, LAS CELULAS DEL TROFOBLASTO COMPARTEN VARIAS SIMILITUDES CON LAS CELULAS CANCEROSAS METASTASICAS, COMO SU CAPACIDAD ALTAMENTE INVASIVA. ¿AMBOS TIPOS DE CELULAS EXPLOTAN EL MISMO MECANISMO MOLECULAR PARA INVADIR DIFERENTES TEJIDOS? ¿COMO SE PRODUCE LA MODULACION FISIOLOGICA DE LA INVASION CELULAR POR PARTE DEL TROFOBLASTO? ¿POR QUE ESTA REGULACION SE PIERDE DURANTE EL PROCESO DE METASTASIS? ¿PODRIAMOS APRENDER MAS SOBRE EL PROCESO DE TUMOROGENESIS Y METASTASIS COMPRENDIENDO AL DETALLE LA FISIOLOGIA DE LA PLACENTA? ESTE PROYECTO PARTE DE NUESTRO ANALISIS FENOTIPICO SISTEMATICO PREVIO DE LA PLACENTA, JUNTO CON EL EMBRION, EN RATONES MUTANTES COMO PARTE DEL PROGRAMA DECIPHERING THE MECHANISMS OF DEVELOPMENTAL DISORDERS (HTTPS://DMDD.ORG.UK) (PEREZ-GARCIA ET AL.2018). UNO DE LOS DESCUBRIMIENTOS IMPORTANTES EN ESTE TRABAJO FUE LA IDENTIFICACION DE REDES MOLECULARES FUNCIONALES QUE IMPACTAN EN EL DESARROLLO PLACENTARIO NORMAL. SORPRENDENTEMENTE, UNO DE ESTOS NODOS MOLECULARES ESTA REGULADO POR LA BRCA1-ASSOCIATED PROTEIN 1 (BAP1), UN GEN SUPRESOR DE TUMORES QUE CON FRECUENCIA APARECE MUTADO EN CANCERES METASTASICOS COMO EL MELANOMA UVEAL, EL CARCINOMA RENAL O EL MESOTELIOMA. BAP1 SE UNE LAS PROTEINAS DE ANDAMIAJE EPIGENETICO ADDITIONAL SEX COMBS LIKE-1/2/3 (ASXL1/2/3) PARA FORMAR EL COMPLEJO POLYCOMB REPRESSIVE-DEUBIQUITINASE (PR-DUB) QUE EJERCE SU ACTIVIDAD SUPRESORA DE TUMORES ESENCIAL REGULANDO LOS NIVELES DE UBIQUITINACION DE HISTONA H2A (H2AK119UB) (SCHEUERMANN ET AL. 2010; CAMPAGNE ET AL. 2019). NUESTROS HALLAZGOS RECIENTES SUGIEREN QUE LA MODULACION DEL COMPLEJO BAP1 PR-DUB REGULA LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA (EMT) DURANTE LA DIFERENCIACION E INVASION DEL TROFOBLASTO DE RATON (PEREZ-GARCIA ET AL. 2020). ADEMAS, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE ESTE PROCESO TAMBIEN PODRIA CONSERVARSE EN HUMANOS. EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES COMPRENDER LAS PROPIEDADES INVASIVAS COMUNES TANTO DEL TROFOBLASTO HUMANO COMO DE LAS CELULAS CANCEROSAS ASOCIADAS A LA REGULACION DEL COMPLEJO BAP1 PR-DUB MEDIANTE EL USO DE NUEVAS LINEAS CELULARES DE TROFOBLASTO HUMANO, ORGANOIDES DERIVADOS DE TROFOBLASTOS Y TUMORES, Y TECNOLOGIAS DE EDICION DEL GENOMA CRISPR/CAS9. EL CONOCIMIENTO GENERADO DURANTE ESTE PROYECTO TRANSFORMARA NUESTRA COMPRENSION SOBRE EL PROCESO DE DIFERENCIACION E INVASION DEL TROFOBLASTO HUMANO DURANTE LA PLACENTACION TEMPRANA Y ABRIRA NUEVAS VIAS HACIA LA IDENTIFICACION DE FUTURAS TERAPIAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS PLACENTARIOS Y CIERTOS TIPOS LACENTA\EDICION DE GENES CRISPR/CAS9\ORGANOIDES\CANCER\AUTORRENOVACION DE CELULAS MADRE\INVASION DE TROFOBLASTO\EPIGENETICA\TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA\TROFOBLASTO
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
178K€
Líder del proyecto
Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d...
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