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PID2020-118821RB-I00

Financiado

CONTRIBUCION DE BHLHE40 A LA RESPUESTA TRANSCRIPCIONAL A LA HIPOXIA Y SU IMPLICA...

CONTRIBUCION DE BHLHE40 A LA RESPUESTA TRANSCRIPCIONAL A LA HIPOXIA Y SU IMPLICACION EN PATOLOGIAS METABOLICAS Y RESPIRATORIAS EL OXIGENO ES ESENCIAL PARA EL METABOLISMO AEROBICO. POR LO TANTO, GARANTIZAR EL SUMINISTRO DE OXIGENO ADECUADO A LOS TEJIDOS ES UN DESAFIO FISIOLOGICO FUNDAMENTAL. LA ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL OXIGENO CONDUCE A LA HIPOXIA,... ver más

01/01/2020

UAM

263K€

Presupuesto del proyecto: 263K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3182

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

UAM

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

Total investigadores 3182

Presupuesto del proyecto 263K€

Descripción del proyecto EL OXIGENO ES ESENCIAL PARA EL METABOLISMO AEROBICO. POR LO TANTO, GARANTIZAR EL SUMINISTRO DE OXIGENO ADECUADO A LOS TEJIDOS ES UN DESAFIO FISIOLOGICO FUNDAMENTAL. LA ALTERACION DE LA HOMEOSTASIS DEL OXIGENO CONDUCE A LA HIPOXIA, QUE ES UN COMPONENTE CRITICO EN LA PATOGENESIS DE ENFERMEDADES MUY PREVALENTES, INCLUIDAS PATOLOGIAS RESPIRATORIAS CRONICAS COMO LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO (OSA). EN RESPUESTA A LA HIPOXIA, LAS CELULAS ACTIVAN UN PATRON DE EXPRESION GENICA ESTEREOTIPADA QUE TIENE COMO OBJETIVO RESTAURAR LA HOMEOSTASIS MEDIANTE LA REPROGRAMACION DEL METABOLISMO Y EL AUMENTO DEL SUMINISTRO DE OXIGENO A LOS TEJIDOS. ESTA RESPUESTA TRANSCRIPCIONAL ESTA ORQUESTADA POR LOS FACTORES (DE TRANSCRIPCION) INDUCIBLES POR HIPOXIA (HIF), QUE ACTUAN COMO CONTROL MOLECULAR CENTRAL DE DIVERSOS PROCESOS DE ADAPTACION DE LAS CELULAS A UNA TENSION DE OXIGENO SUBOPTIMA. NOSOTROS Y OTROS AUTORES, HEMOS DEMOSTRADO QUE MIENTRAS QUE LA INDUCCION DE GENES ESTA MEDIADA DIRECTAMENTE POR LA UNION DE HIF A LAS REGIONES REGULADORAS DE LOS GENES DIANA, LA REPRESION DE GENES ESTA INDIRECTAMENTE REGULADA POR HIF. SIN EMBARGO, LA IDENTIDAD Y CONTRIBUCION BIOLOGICA DE LOS FACTORES REPRESORES PERMANECEN CASI INEXPLORADAS Y CONSTITUYEN EL FOCO DE ESTE PROYECTO. A PARTIR DE NUESTRO TRABAJO COMPUTACIONAL PREVIO, IDENTIFICAMOS AL REPRESOR BHLHE40 COMO UN FACTOR CANDIDATO CENTRAL RESPONSABLE DE LA REPRESION GENICA EN HIPOXIA. CON EL OBJETIVO DE DEFINIR EN PROFUNDIDAD EL PAPEL DEL EJE HIF-BHLHE40 EN LA REPRESION GENICA EN HIPOXIA, EMPLEAREMOS UN ABORDAJE GENETICO DE PERDIDA DE FUNCION (LOF) MEDIANTE UNA ESTRATEGIA CRISPR INDUCIBLE EN CELULAS TRONCALES DE RATON (CELULAS ESCAS9 DEFICIENTES EN LA EXPRESION DE LOS GENES BHLHE40 O ARNT (SUBUNIDAD OBLIGATORIA DE HIF-BETA)) PARA REALIZAR UN ANALISIS TRANSCRIPTOMICO Y BIOINFORMATICO EN PROFUNDIDAD. A CONTINUACION, UTILIZAREMOS CUERPOS EMBRIONARIOS (EBS) GENERADOS A PARTIR DE LOS MODELOS LOF EN CELULAS ESCAS9 PARA ESTUDIAR EL PAPEL DEL EJE HIF-BHLH40 EN LA PARADA DEL CICLO CELULAR Y LA INHIBICION DE LA RESPIRACION MITOCONDRIAL COMO PROCESOS BIOLOGICOS CRITICOS SUPRIMIDOS DURANTE LA ADAPTACION DE LAS CELULAS A HIPOXIA. EN ESTE CONTEXTO, UTILIZANDO TECNICAS DE SECUENCIACION MASIVA DE RNA DE CELULAS UNICAS (SINGLE-CELL RNASEQ) Y ANALISIS BIOINFORMATICOS EXPLORAREMOS EL PAPEL DEL EJE BHLHE40-HIF EN LA DIFERENCIACION Y DESARROLLO DE LOS EBS DURANTE LA ADAPTACION A LA HIPOXIA. EN CONCRETO, ABORDAREMOS SU PAPEL EN LA COMPENSACION DE LA PARADA DEL CICLO CELULAR IMPUESTA POR LA HIPOXIA, MEDIANTE LA INDUCCION DE DIFERENCIACION DE CELULAS PROGENITORAS EN EL CONTEXTO DE ANGIOGENESIS (CRECIMIENTO DE VASOS) Y ADIPOGENESIS. FINALMENTE, DADA LA REPROGRAMACION METABOLICA QUE IMPONE LA HIPOXIA, ESTUDIAREMOS LA IMPLICACION DEL EJE HIF-BHLHE40 EN LA APARICION DEL SINDROME METABOLICO (MS) ASOCIADO A LOS PACIENTES CON OSA. CON ESTE FIN, PRIMERO UTILIZAREMOS UN PROTOCOLO DE HIPOXIA INTERMITENTE CRONICA EN MODELOS DE RATON DEFICIENTES EN BHLHE40 O ARNT, EN EL QUE CUANTIFICAREMOS PARAMETROS BIOQUIMICOS DEL- MS Y ANALIZAREMOS EL PERFIL DE EXPRESION GENICO GLOBAL. ADEMAS, COMO ESTUDIO PILOTO, ANALIZAREMOS LA FIRMA TRANSCRIPTOMICA DE EJE HIF-BHLHE40 EN PACIENTES CON OSA ANTES Y DESPUES DEL TRATAMIENTO ESTANDAR (CPAP) Y SE REALIZARAN ESTUDIOS DE CORRELACION DE ESTA FIRMA CON PARAMETROS METABOLICOS Y CLINICOS INDICADORES DE RESPUESTA A LA TERAPIA. EN RESUMEN, UTILIZAREMOS UNA COMBINACION DE ABORDAJES AVANZADOS Y MODELOS PARA DILUCIDAR EL PAPEL DEL EJE IPOXIA\DIFERENCIACION CELULAR\CELULAS TRONCALES\METABOLISMO\SAHS\ENFERMEDADES RESPIRATORIAS\BIOINFORMATICA\GENOMICA\REGULACION GENICA

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