CARACTERIZACION FUNCIONAL DE MUTACIONES EN GENES CONDUCTORES DEL CANCER IMPLICAD...
CARACTERIZACION FUNCIONAL DE MUTACIONES EN GENES CONDUCTORES DEL CANCER IMPLICADOS EN MADURACION DEL RNA
DURANTE LA ULTIMA DECADA, EL DESARROLLO DE TECNICAS DE SECUENCIACION MASIVA HA TRANSFORMADO NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LAS ALTERACIONES GENETICAS QUE CONDUCEN LA TRANSFORMACION TUMORAL. ESTOS ESTUDIOS HAN PERMITIDO IDENTIFICAR NUE...
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Descripción del proyecto
DURANTE LA ULTIMA DECADA, EL DESARROLLO DE TECNICAS DE SECUENCIACION MASIVA HA TRANSFORMADO NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LAS ALTERACIONES GENETICAS QUE CONDUCEN LA TRANSFORMACION TUMORAL. ESTOS ESTUDIOS HAN PERMITIDO IDENTIFICAR NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES CUYA MUTACION EN CANCER SE DESCONOCIA POR COMPLETO. EN ESTE SENTIDO, DESTACAN LAS MUTACIONES QUE AFECTAN A LA MADURACION DEL RNA, ASI COMO LAS LOCALIZADAS EN GENES NO CODIFICANTES O REGIONES NO CODIFICANTES. NUESTRO EQUIPO HA ESTADO IMPLICADO EN LA IDENTIFICACION DE DISTINTAS MUTACIONES QUE AFECTAN A LA MADURACION DEL RNA EN DISTINTOS TIPOS DE CANCER. RECIENTEMENTE SE HA IDENTIFICADO UNA MUTACION G.3A EN EL SNRNA U1, PRESENTE EN EL 19% DE CASOS DE MEDULOBLASTOMA, 4% DE LEUCEMIA LINFATICA CRONICA, 6% DE CARCINOMA HEPATICO, O 2% DE LINFOMAS NO-HODGKIN, REPRESENTANDO UN EJEMPLO DE MUTACION CON EFECTOS PLEYOTROPICOS. ASI, ESTA MUTACION PROVOCA UN CAMBIO EN LA HIBRIDACION DE LA SEXTA BASE DEL INTRON EN EL SITIO DE SPLICING 5, PROVOCANDO UN CAMBIO EN LA MADURACION DE NUMEROSOS GENES Y LA INCLUSION DE NUEVAS SECUENCIAS EXONICAS. SIN EMBARGO, EL MECANISMO A TRAVES DEL QUE ESTA MUTACION CONTRIBUYE A LA TRANSFORMACION TUMORAL SE DESCONOCE POR COMPLETO. PARA RESPONDER A ESTA PREGUNTA, EN ESTE PROYECTO GENERAREMOS UN MODELO ANIMAL QUE CONTENGA ESTA MUTACION, EL PRIMERO EN ESTE GEN, LO QUE NOS DARA LA OPORTUNIDAD DE INVESTIGAR EL EFECTO DE ESTA MUTACION IN VIVO SOBRE EL DESARROLLO TUMORAL Y LA PROLIFERACION DE CELULAS B. ADEMAS, LOS EVENTOS DE SPLICING ANORMAL PROVOCADOS POR LA MUTACION G.3A>C EN U1, PODRIAN TENER UN IMPACTO NO SOLO SOBRE LAS CELULAS TUMORALES, SINO SOBRE EL MICROAMBIENTE TUMORAL. LOS CAMBIOS GLOBALES EN LA EXPRESION GENICA, EN SPLICING EN MULTIPLES RUTAS Y LA GENERACION DE MULTIPLES NEOEPITOPOS, PODRIAN GENERAR UNA RESPUESTA INMUNE, ALTERANDO LA COMPLEJIDAD CELULAR DEL MICROAMBIENTE TUMORAL Y CONTRIBUYENDO A LA PROLIFERACION DE LAS CELULAS B TUMORALES. PARA EXPLORAR ESTA HIPOTESIS, ANALIZAREMOS CELULAS TUMORALES Y SU MICROAMBIENTE, TANTO EN MODELOS ANIMALES COMO EN MUESTRAS HUMANAS, MEDIANTE SECUENCIACION DE CELULA UNICA. ESTO CONTRIBUIRA A DEFINIR LA INFLUENCIA QUE TIENEN LAS ALTERACIONES EN FACTORES DE SPLICING SOBRE EL MICROAMBIENTE TUMORAL. POR ULTIMO, CONTINUAREMOS CON LA CARACTERIZACION FUNCIONAL DE NUEVOS GENES MUTADOS RECURRENTEMENTE EN DISTINTAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS IMPLICADOS EN LA MADURACION DEL RNA O EN REGULACION DE LA TRADUCCION DE MRNAS MEDIANTE LA UNION AL 3UTR DE MRNAS ESPECIFICOS. EN CONJUNTO, ESTE PROYECTO TRATARA DE ELUCIDAR LOS MECANISMOS MOLECULARES A TRAVES DE LOS CUALES LAS MUTACIONES EN GENES IMPLICADOS EN MADURACION DEL RNA CONTRIBUYEN A LA TRANSFORMACION TUMORAL. LA COMPRENSION DE ESTOS MECANISMOS MOLECULARES PODRIA CONTRIBUIR AL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ORIENTADAS AL TRATAMIENTO DE CIERTOS TIPOS DE TUMORES, ESPECIALMENTE HEMATOLOGICOS, EN LOS QUE LAS MUTACIONES QUE AFECTAN A LA MADURACION DEL RNA SON ESPECIALMENTE FRECUENTES. ANCER\SPLICING\MODELOS ANIMALES\RNA-SEQ\MUTACIONES NO CODIFICANTES\SECUENCIACION MASIVA\GENOMA
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