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BFU2016-78250-P

Financiado

CARACTERIZACION DE UN SISTEMA ALTERNATIVO DE CORRECCION DE EMPAREJAMIENTOS ERRON...

CARACTERIZACION DE UN SISTEMA ALTERNATIVO DE CORRECCION DE EMPAREJAMIENTOS ERRONEOS (MMR) EN LA NATURALEZA EL SISTEMA DE CORRECCION DE EMPAREJAMIENTOS ERRONEOS (MISMATCH REPAIR, MMR) ES UN SISTEMA CASI UBICUO EN LA NATURALEZA. ESTE SISTEMA ELIMINA POSTREPLICATIVAMENTE LAS BASES DESAPAREADAS EN EL ADN. SU PERDIDA PRODUCE CONSECUENCIAS M... ver más

01/01/2016

FUNDACIÓN PÚBLICA...

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PARA LA GESTIÓN DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

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Participantes

FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA P...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PARA LA GESTIÓN DE...

TRL 4-5 | 130K€

Presupuesto del proyecto 169K€

Descripción del proyecto EL SISTEMA DE CORRECCION DE EMPAREJAMIENTOS ERRONEOS (MISMATCH REPAIR, MMR) ES UN SISTEMA CASI UBICUO EN LA NATURALEZA. ESTE SISTEMA ELIMINA POSTREPLICATIVAMENTE LAS BASES DESAPAREADAS EN EL ADN. SU PERDIDA PRODUCE CONSECUENCIAS MUY IMPORTANTES EN LA ESTABILIDAD GENOMICA Y EN LA EVOLUCION, INCLUYENDO ALTAS TASAS DE MUTACION Y LA ROTURA DE LA BARRERA GENETICA ENTRE ESPECIES. A PESAR DE SU IMPORTANCIA CAPITAL, ESTA AUSENTE EN ALGUNAS ARQUEAS Y BACTERIAS, INCLUYENDO LAS ESPECIES DE MYCOBACTERIUM (NO SE HAN ENCONTRADO ORTOLOGOS A LAS PROTEINAS PRINCIPALES MUTS Y MUTL). SIN EMBARGO, ESTAS ESPECIES EXHIBEN TASAS DE MUTACION SIMILARES A OTRAS BACTERIAS CON UN SISTEMA MMR ACTIVO, LO QUE SUGIERE LA EXISTENCIA DE UN SISTEMA MMR ALTERNATIVO TODAVIA NO DESCUBIERTO. NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES HAN DESVELADO LA EXISTENCIA DE UN NUEVO GEN ANTIMUTADOR EN M. SMEGMATIS, MUTAC, CUYA ACTIVIDAD CELULAR Y GENETICA ES IDENTICA A LA DEL SISTEMA MMR CANONICO (FENOTIPO HIPERMUTADOR, ESPECTRO MUTACIONAL Y AUMENTO EN LA TASA DE RECOMBINACION DE SECUENCIAS DE DNA DIVERGENTES PERO NO LA DE 100% IDENTICAS), AUNQUE NO POSEE HOMOLOGIA ESTRUCTURAL ALGUNA CON ESTE. ADEMAS, NUESTROS ESTUDIOS PRELIMINARES SOBRE LA DISTRIBUCION DE MUTAC Y MUTS-L ENTRE TODOS LOS GENOMAS SECUENCIADOS, SUGIEREN FUERTEMENTE QUE AMBOS SISTEMAS SON PRACTICAMENTE EXCLUSIVOS EN LA NATURALEZA (>99% DE LOS ORGANISMOS POSEEN UNO U OTRO), COMO ES ESPERABLE PARA AQUELLOS QUE REALIZAN EXACTAMENTE LA MISMA FUNCION. UN ARTICULO RECIENTEMENTE PUBLICADO QUE DESCRIBE UNA ACTIVIDAD ENDONUCLEASA ESPECIFICA SOBRE MISMATCHES IN VITRO PARA UN ORTOLOGO DE MUTAC EN UNA ARQUEOBACTERIA, REFUERZA NUESTRA HIPOTESIS DE LA EXISTENCIA DE UNA RUTA ALTERNATIVA PARA LA CORRECCION DE MISMATCHES EN MICOBACTERIAS. ADICIONALMENTE, TENEMOS DATOS QUE INDICAN QUE MUTANTES MUTAC EN STREPTOMYCES COELICOLOR PRODUCE IGUALMENTE UN FENOTIPO HIPERMUTADOR, LO QUE DEMOSTRARIA LA GENERALIDAD DE LA ACTIVIDAD DE MUTAC. FINALMENTE, NUESTROS PRIMEROS ESTUDIOS SOBRE LA EXISTENCIA DE POLIMORFISMOS DE MUTAC EN CEPAS NATURALES DE M. TUBERCULOSIS, REALIZADOS EXPLORANDO LAS BASES DE DATOS EXISTENTES, SUGIEREN FUERTEMENTE LA EXISTENCIA DE CEPAS HIPERMUTABLES, AFECTADAS EN ESTE SISTEMA DE REPARACION, EN AISLADOS CLINICOS DE ESTE PATOGENO. TENIENDO EN CUENTA TODOS ESTOS DATOS, NUESTRO GRUPO SE ENCUENTRA EN UNA POSICION PRIVILIGEADA PARA CARACTERIZAR COMPLETAMENTE ESTE NUEVO SISTEMA DE REPARACION A NIVEL GENETICO, CELULAR Y BIOQUIMICO. EL OBJETIVO PRINCIPAL DEL PROYECTO ES CARACTERIZAR GENETICA Y BIOQUIMICAMENTE UN NUEVO SISTEMA MMR EN LA NATURALEZA, USANDO COMO ORGANISMO MODELO M. SMEGMATIS. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I) DEMOSTRAR COMPLETAMENTE LA GENERALIDAD DEL SISTEMA EN OTROS MICROORGANISMOS COMO S. COELICOLOR, M. TUBERCULOSIS Y UNA ARQUEA COMO H. SALINARUM; II) ANALIZAR BIOINFORMATICAMENTE LA DISTRIBUCION Y FILOGENIA DEL SISTEMA ENTRE LOS ORGANISMOS CON GENOMA SECUENCIADO, SU ORIGEN EVOLUTIVO Y SU RELACION, SI EXISTE, CON EL MMR CANONICO; III), BUSCAR Y CHARACTERIZAR LOS POLIMORFISMOS DEL GEN MUTAC Y SUS PARTNERS (UNA VEZ CARACTERIZADOS EN M. SMEGMATIS) EN GENOMAS DE CEPAS CLINICAS DE M. TUBERCULOSIS, PARA DEMOSTRAR LA EXISTENCIA DE CEPAS HIPERMUTADORAS EN ESTE PATOGENO; IV) COMO OBJETIVO ADICIONAL TRATAREMOS DE COMENZAR LA PURIFICACION DE LAS PROTEINAS Y LA RECONSTRUCCION DEL SISTEMA (MUTAC Y SUS PARTNERS) PARA CARACTERIZAR COMPLETAMENTE SU ACTIVIDAD IN VITRO. EPARACIÓN DEL ADN\HIPERRECOMBINACIÓN\HIPERMUTACIÓN\MYCOBACTERIUM\EVOLUCIÓN\MISMATCH REPAIR

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