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PID2020-116291RB-I00

Financiado

CARACTERIZACION DE MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN DESARROLLO DE TIMOCITOS...

CARACTERIZACION DE MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN DESARROLLO DE TIMOCITOS Y EN RESISTENCIA DE CELULAS DE MELANOMA A INHIBIDORES DE LA VIA DE LAS MAP QUINASAS LA ACTIVIDAD DE LAS INTEGRINAS ESTA REGULADA POR MOLECULAS QUE SE UNEN A LA REGION CITOPLASMICA DE LAS SUBUNIDADES BETA DE LAS INTEGRINAS, COMO TALIN, KINDLIN E ICAP-1. AL COMPETIR CON TALINA Y KINDLIN POR UNIRSE A LA SUBUNIDAD B1... ver más

01/01/2020

CSIC

284K€

Presupuesto del proyecto: 284K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 284K€

Descripción del proyecto LA ACTIVIDAD DE LAS INTEGRINAS ESTA REGULADA POR MOLECULAS QUE SE UNEN A LA REGION CITOPLASMICA DE LAS SUBUNIDADES BETA DE LAS INTEGRINAS, COMO TALIN, KINDLIN E ICAP-1. AL COMPETIR CON TALINA Y KINDLIN POR UNIRSE A LA SUBUNIDAD B1, ICAP-1 PODRIA SUPRIMIR LA ACTIVACION DE LA INTEGRINA. ICAP-1 CONTIENE ASIMISMO UNA SEÑAL DE LOCALIZACION NUCLEAR QUE PERMITE SU TRANSLOCACION NUCLEAR, SUGIRIENDO QUE ICAP-1 PODRIA TENER FUNCIONES DEPENDIENTES E INDEPENDIENTES DE LAS INTEGRINAS. LA INTEGRINA A4B1 SE EXPRESA EN CELULAS INMUNES, DESEMPEÑANDO PAPELES IMPORTANTES EN EL TRAFICO DE LEUCOCITOS. UTILIZANDO RATONES ICAP-1-/- PARA ESTUDIAR UN POSIBLE PAPEL DE ICAP-1 EN LA FUNCION DE CELULAS INMUNES, HEMOS MOSTRADO RECIENTEMENTE QUE ICAP-1 REGULA LA GENERACION DE TIMOCITOS CD8+. ICAP-1 MOSTRO UNA LOCALIZACION NUCLEAR PREFERENCIAL EN TIMOCITOS, Y DETECTAMOS UNA CORRELACION DIRECTA ENTRE LA FALTA DE ICAP-1 Y NIVELES REDUCIDOS DE RUNX3, UN FACTOR DE TRANSCRIPCION REQUERIDO PARA LA GENERACION DE TIMOCITOS CD8+. MIENTRAS QUE LA ADHESION DE TIMOCITOS MEDIADA POR α4β1 FUE COMPARABLE ENTRE ICAP-1-/- Y LAS CELULAS DE CONTROL, LAS CELULAS ICAP-1-/- DE BAZO MOSTRARON UN AUMENTO DE LA ADHESION DEPENDIENTE DE α4β1. ADEMAS, OBSERVAMOS QUE LA PERDIDA DE ICAP-1 SE TRADUJO EN UNA DISMINUCION DE LA PROPORCION DE LAS CELULAS B DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO, LO QUE EN CONJUNTO INDICA QUE ICAP-1 REGULA EL DESARROLLO DE TIMOCITOS CD8+ Y DE CELULAS B DE LA ZONA MARGINAL. EN ESTE PROYECTO, PROPONEMOS DISECCIONAR MOLECULAR Y FUNCIONALMENTE EL PAPEL DE ICAP-1 EN LA DIFERENCIACION, MADURACION Y MIGRACION DE CELULAS T Y B UTILIZANDO APROXIMACIONES IN VITRO E IN VIVO. BRAFV600E ES LA MUTACION MAS FRECUENTE EN MELANOMA QUE CAUSA HIPERACTIVACION DE ERK1/2, Y ES DIANA DE INHIBIDORES DE BRAF COMO VEMURAFENIB (VMF), QUE COMBINADO CON INHIBIDORES DE MEK1/2 COMO EL TRAMETINIB (TMT), HAN MEJORADO LA SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES CON MELANOMA. SIN EMBARGO, LA RESISTENCIA A ESTOS INHIBIDORES CONDUCEN A UNA RECAIDA DE LA ENFERMEDAD, LO QUE REPRESENTA UN DESAFIO CLINICO. AUNQUE LA RESISTENCIA DEL MELANOMA CAUSA FRECUENTEMENTE REACTIVACION DE LA VIA MAPK, UNA PROPORCION CONSIDERABLE DE MELANOMA CON DOBLE RESISTENCIA VMF/TMT PRESENTA BAJOS NIVELES DE PERK1/2. HEMOS MOSTRADO RECIENTEMENTE QUE LAS CELULAS DE MELANOMA RESISTENTES A VMF/TMT (VR/TR), MUESTRAN BAJA ACTIVACION DE PERK1/2 ASOCIADO A LA ESTIMULACION DE LA VIA IGF-1R-MEK5-ERK5, RESPONSABLE DE LA RESISTENCIA. NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE ERK1/2 PUEDE REACTIVARSE EN CELULAS VR/TR POR LIGANDOS DE RECEPTORES TIROSINA QUINASA (RTK), LO QUE INDICA LA PRESERVACION DE LA VIA MAPK. POR TANTO, DADA LA PLASTICIDAD DE LA VIA MAPK EN CELULAS DE MELANOMA RESISTENTES, CABE LA POSIBILIDAD DE LA EXISTENCIA DE TRANSICIONES ESPACIO-TEMPORALES ENTRE ALTA Y BAJA ACTIVACION DE ERK1/2 DEPENDIENTE DE COMUNICACIONES PARACRINAS ENTRE DIFERENTES POBLACIONES DE CELULAS TUMORALES. ASI, LA PLASTICIDAD EN LA ACTIVACION DE ERK1/2 DURANTE LA RESISTENCIA NO SOLO INCLUYE ALTERACIONES GENETICAS, SINO TAMBIEN CAMBIOS NO MUTACIONALES DEPENDIENTES DE LIGANDOS DE RTK. HEMOS DETECTADO ASIMISMO ASOCIACIONES FUNCIONALES ENTRE RTK E INTEGRINAS EN LA ACTIVACION DE ERK1/2 EN CELULAS VR/TR, LO QUE PODRIA REVELAR UN NIVEL DE REGULACION ADICIONAL DURANTE LA RESISTENCIA EN MELANOMA. PROPONEMOS UNA CARACTERIZACION DE LA PLASTICIDAD EN LA ACTIVACION DE ERK1/2 EN CELULAS DE MELANOMA RESISTENTES A TERAPIA CONTRA LA VIA MAPK. INFOCITOS T\RESISTENCIA\QUIMIOTERAPIA DIRIGIDA\MELANOMA\SEÑALIZACION CELULAR\INTEGRINAS\DESARROLLO\LINFOCITOS B

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