Descripción del proyecto
RESUMEN (BREVE Y PRECISO, EXPONIENDO SOLO LOS ASPECTOS MAS RELEVANTES Y LOS OBJETIVOS PROPUESTOS)DESDE QUE REGRESE EN 1992 DE EE,UU PARA DIRIGIR EL NUEVO CNB-CSIC, MI GRUPO DE INVESTIGACION VIENE TRABAJANDO EN LA BIOLOGIA DEL VIRUS VACCINIA (VACV), SU INTERACCION CON EL HOSPEDADOR, MODO DE ACCION DE LOS INTERFERONES Y APLICACION DE RECOMBINANTES BASADOS EN MUTANTES ATENUADOS DE VACV (ESPECIALMENTE LOS VECTORES MVA Y NYVAC) COMO POSIBLE VACUNA CONTRA ENFERMEDADES HUMANAS DE GRAN INCIDENCIA MUNDIAL, COMO EL VIH/SIDA (MAS DE 40 MILLONES DE PERSONAS INFECTADAS), MALARIA (UNOS 300 MILLONES DE PERSONAS INFECTADAS ANUALMENTE) Y LEISHMANIASIS (MAS DE 12 MILLONES DE PERSONAS INFECTADAS), ESTAS INVESTIGACIONES NOS HAN PERMITIDO OBTENER INFORMACION RELEVANTE SOBRE LA BIOLOGIA DEL VECTOR, DEFINIR RESPUESTAS INMUNES Y DEMOSTRAR EN MODELOS ANIMALES QUE SE PUEDE MODULAR EL SISTEMA INMUNE CON PROCEDIMIENTOS DE INMUNIZACION COMBINADA (PRIME/BOOST) DE VECTORES Y CIERTAS CITOQUINAS/ADYUVANTES Y CONSEGUIR UNA RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA SISTEMICA Y EN MUCOSAS CON EXPANSION DE CELULAS CITOTOXICAS CD8+ QUE INDUCEN PROTECCION FRENTE A DISTINTOS PATOGENOS, ALGUNO DE ESTOS VECTORES HA SIDO ENSAYADOS EN PERROS CONTRA LEISHMANIASIS CON RESULTADOS PROMETEDORES, ADEMAS, EN EL CASO DEL VIH, HEMOS GENERADO VECTORES BASADOS EN EL VIRUS VACCINIA ATENUADO DE ANKARA (MVA) QUE EXPRESAN ANTIGENOS DEL VIH, DEMOSTRADO SU EFICACIA EN MACACOS FRENTE A UN SHIV89,6P PATOGENO, Y COMO COLABORACION EN PROYECTOS EUROPEOS (COORDINADOS POR LA FUNDACION EUROVACC) HEMOS LLEVADO A CABO DOS ENSAYOS CLINICOS EN FASE I (CON DNA Y NYVAC) Y UNO TERAPEUTICO (CON MVA) DEMOSTRANDO LA SEGURIDAD DE ESTOS VECTORES Y SU IMUNOGENICIDAD FRENTE AL VIH EN VOLUNTARIOS SANOS (MAS DEL 90% DE RESPONDEDORES EN EL ENSAYO PROFILACTICO Y 60% EN EL TERAPEUTICO), HEMOS PATENTADO LOS VECTORES DE MVA COMO VACUNAS FRENTE A VIH Y LEISHMANIA, LOS DATOS OBTENIDOS CON LOS VECTORES ATENUADOS DE VACV SUGIEREN QUE PARA QUE UNA VACUNA SEA EFICAZ ES NECESARIO QUE INDUZCA UNA MAYOR AMPLITUD DE LA RESPUESTA CELULAR CONTRA LOS DISTINTOS ANTIGENOS DEL PATOGENO Y QUE SEA DURADERA, EN VIRTUD DE LA EXPERIENCIA ACUMULADA POR EL GRUPO Y DE NUESTRO INTERES POR TRASLADAR LA INVESTIGACION BASICA A LA CLINICA, NUESTROS OBJETIVOS PARA LOS PROXIMOS CINCO AÑOS VAN DIRIGIDOS A CONOCER EN MAYOR PROFUNDIDAD EL COMPORTAMIENTO IN VITRO E IN VIVO DEL VECTOR MVA MEDIANTE LA DELECION SELECTIVA DE GENES VIRALES QUE CONTRARESTAN RESPUESTAS INMUNES DEL HOSPEDADOR Y ASI OBTENER VECTORES CON MAYOR CAPACIDAD PARA POTENCIAR LA RESPUESTA INMUNE CELULAR Y HUMORAL, ESTOS VECTORES OPTIMIZADOS SE UTILIZARAN PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS VACUNAS CONTRA VIH, LEISHMANIASIS, HEPATITIS C (UNOS 300 MILLONES INFECTADOS DE FORMA CRONICA) Y CANCER DE PROSTATA (UNAS 350,000 MUERTES ANUALES EN EUROPA), INVESTIGAR EN LA MEJORA GENETICA DE LOS VECTORES DE VACV ES FUNDAMENTAL PARA ENTENDER LA BIOLOGIA DEL VIRUS, INTERACCION CON EL SISTEMA INMUNE Y SU OPTIMA APLICACION CLINICA, AUNQUE LAS ENFERMEDADES SON DISTINTAS, SIN EMBARGO LAS ESTRATEGIAS A SEGUIR SON SEMEJANTES, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON:1, GENERACION DE VECTORES BASADOS EN MVA CON DELECION DE UNO, DOS, TRES O MAS GENES VIRALES QUE INTERFIEREN CON APOPTOSIS, CON MOLECULAS CO-ESTIMULADORAS DE LA RESPUESTA INMUNE COMO SON CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS, INTERFERONES, CON SENSORES ASOCIADOS A PATOGENOS COMO LOS RECEPTORES TOLL-LIKE Y CITOSOLICOS (RIG-I, MDA, PKR Y DAI), Y OTRAS MOLECULAS AUN POR DEFINIR, VACUNAS\VIH/SIDA\HEPATITIS C\LEISHMANIASIS\CÀNCER DE PRÓSTATA\POXVIRUS\MVA\VIRUS ONCOLÍTICOS