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PID2021-127534OB-I00

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ANALISIS DE LAS FUNCIONES DE LA AUTOFAGIA EN EL ENVEJECIMIENTO MEDIANTE ANALISIS...

ANALISIS DE LAS FUNCIONES DE LA AUTOFAGIA EN EL ENVEJECIMIENTO MEDIANTE ANALISIS DE MODELOS DEFICIENTES EN PROTEASAS ATG4 LA AUTOFAGIA CONSISTE EN LA DEGRADACION DE COMPONENTES CITOPLASMICOS, INCLUSO ESTRUCTURAS DE GRAN TAMAÑO COMO MITOCONDRIAS, MEDIANTE LA ACCION DE LAS ENZIMAS LISOSOMALES DE LA CELULA. ESTE PROCESO PERMITE, ADEMAS DE OBTENER ENERGI... ver más

01/01/2021

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188K€

Presupuesto del proyecto: 188K€

Líder del proyecto

FUNDACION PARA LA INVESTIGACION E INNOVACION... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

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Líder del proyecto

FUNDACION PARA LA INVESTIGACION E INNOVACION... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 188K€

Descripción del proyecto LA AUTOFAGIA CONSISTE EN LA DEGRADACION DE COMPONENTES CITOPLASMICOS, INCLUSO ESTRUCTURAS DE GRAN TAMAÑO COMO MITOCONDRIAS, MEDIANTE LA ACCION DE LAS ENZIMAS LISOSOMALES DE LA CELULA. ESTE PROCESO PERMITE, ADEMAS DE OBTENER ENERGIA Y BIOMOLECULAS, LA RENOVACION DEL CONTENIDO CITOPLASMICO, EVITANDO ASI LA ACUMULACION DE ESTRUCTURAS NO FUNCIONALES QUE IMPACTARIAN NEGATIVAMENTE EL FUNCIONAMIENTO CELULAR. POR ESTAS RAZONES, LA AUTOFAGIA ES ESENCIAL PARA EL FUNCIONAMIENTO DE LA MAYORIA DE TEJIDOS DE LOS ORGANISMOS PLURICELULARES, ESPECIALMENTE AQUELLOS EN LOS QUE LA CAPACIDAD DE RENOVACION CELULAR ES LIMITADA, COMO EN EL CASO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ENTRE OTROS.LA PRESENTE PROPUESTA DE PROYECTO DE INVESTIGACION SE CENTRA EN EL ANALISIS DE UN NUEVO MODELO MURINO RECIEN GENERADO EN NUESTRO LABORATORIO (ATG4B/C/D TRIPLE KNOCKOUT, TKO). LAS CELULAS DERIVADAS DE ESTE MODELO PRESENTAN ALTERACIONES EN DIVERSAS PROTEINAS IMPLICADAS EN EL DESARROLLO DE LA AUTOFAGIA, EN ESPECIAL EN LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA ATG8, LOS SUSTRATOS FISIOLOGICOS DE LAS PROTEASAS ATG4. EN ESTA PROPUESTA PLANTEAMOS ESCLARECER TOTALMENTE LAS FUNCIONES DE LA PROTEASA ATG4A (LA UNICA DE LA FAMILIA ACTIVA EN ESTE MODELO) ASI COMO SU ESPECIFICIDAD DE SUSTRATO FRENTE A LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA ATG8. LOS RESULTADOS DERIVADOS DE ESTE OBJETIVO PROPORCIONARAN RESPUESTAS MUY RELEVANTES PARA CUESTIONES DE GRAN RELEVANCIA EN EL CAMPO DE LA AUTOFAGIA, COMO SON LAS RELACIONES ENTRE AS 4 PROTEASAS ATG4 Y SUS SUSTRATOS EN CELULAS DE MAMIFEROS (PROTEINAS ATG8). LOS ANIMALES TKO PRESENTAN, POR OTRA PARTE, DEFECTOS SISTEMICOS EN AUTOFAGIA MAS PRONUNCIADOS QUE LOS OBSERVADOS EN LOS MODELOS EXISTENTES CON AUTOFAGIA DISMINUIDA (COMO LOS ANIMALES HETEROZIGOTOS PARA AMBRA1 O BECLIN1, O LOS DEFICIENTES EN ATG4B). AUN ASI, LOS NIVELES DE AUTOFAGIA DE LOS RATONES TKO AUN LES PERMITEN DESARROLLAR UNA MINIMA ACTIVIDAD EN ESTE PROCESO, POR LO QUE NO PRESENTAN MORTALIDAD PERINATAL COMO OTROS MODELOS MURINOS EN LOS QUE LA ACTIVIDAD AUTOFAGICA HA SIDO TOTALMENTE ELIMINADA. LOS RATONES TKO MUESTRAN UNA LONGEVIDAD ANORMALMENTE REDUCIDA, (SIENDO LA MEDIANA DE SU SUPERVIVENCIA INFERIOR A DOS MESES). DICHOS ANIMALES MUESTRAN CARACTERISTICAS ASOCIADAS AL ENVEJECIMIENTO, ENTRE LAS QUE SE INCLUYEN DIVERSAS ALTERACIONES FUNCIONALES E HISTOLOGICAS COMUNES A SINDROMES PROGEROIDES. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES PARA EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE RELACIONAN LAS ALTERACIONES EN AUTOFAGIA CON EL ENVEJECIMIENTO PREMATURO, LO QUE APORTARA CONOCIMIENTO EN RELACION AL PAPEL FISIOLOGICO DE ESTE PROCESO. ADEMAS, LOS ANIMALES TKO MUESTRAN TAMBIEN CARACTERISTICAS TIPICAS DE NEURODEGENERACION EN DIVERSOS ANALISIS DE COORDINACION MOTORA, POR LO QUE TAMBIEN PLANTEAMOS ESTUDIOS ENCAMINADOS A LA CARACTERIZACION DEL SNC DE ESTOS RATONES, CON OBJETO DE AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LA RELACION ENTRE EL PROCESO DE LA AUTOFAGIA Y LA PROTECCION CONTRA LA NEURODEGENERACION. LOS POTENCIALES RESULTADOS DERIVADOS DE ESTE OBJETIVOS COMPLEMENTARAN LOS OBTENIDOS POR NUESTRO LABORATORIO EN RECIENTES TRABAJOS EN ESTE CAMPO.EN SU CONJUNTO, EL DESARROLLO DE LOS OBJETIVOS PROPUESTOS EN ESTE PROYECTO PERMITIRA AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LAS FUNCIONES DE LAS PROTEASAS DE LA FAMILIA ATG4 EN PROCESO DE AUTOFAGIA EN CELULAS DE MAMIFEROS. ASIMISMO, PERMITIRA OBTENER RESPUESTAS SOBRE COMO ALTERACIONES EN EL PROCESO DE AUTOFAGIA SE RELACIONAN CON LA NEURODEGENERACION Y EL ENVEJECIMIENTO PREMATURO UTOFAGIA\PROTEASAS\ATG4\MODELOS ANIMALES\NEURODEGENERACION\METABOLISMO\ENVEJECIMIENTO

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