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SAF2017-86126-R

Financiado

ANALISIS A ESCALA GENOMICA DE LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA EN EL LINFOMA DE LAS...

ANALISIS A ESCALA GENOMICA DE LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA EN EL LINFOMA DE LAS CELULAS DEL MANTO: IMPACTO BIOLOGICO Y CLINICO EL LINFOMA DE LAS CELULAS DEL MANTO (LCM) ES UNA NEOPLASIA LINFOIDE QUE GENERALMENTE SIGUE UN CURSO AGRESIVO, SIN EMBARGO, SE HAN DESCRITO PACIENTES QUE SIGUEN UN COMPORTAMIENTO CLINICO INDOLENTE Y SON SUSCEPTIBLES DE UN MANEJO CL... ver más

01/01/2017

CONSORCI INSTITUT...

290K€

Presupuesto del proyecto: 290K€

Líder del proyecto

CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

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Participantes

CONSORCI INSTITUT D INVESTIG...

Lider

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Líder del proyecto

CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE...

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 290K€

Descripción del proyecto EL LINFOMA DE LAS CELULAS DEL MANTO (LCM) ES UNA NEOPLASIA LINFOIDE QUE GENERALMENTE SIGUE UN CURSO AGRESIVO, SIN EMBARGO, SE HAN DESCRITO PACIENTES QUE SIGUEN UN COMPORTAMIENTO CLINICO INDOLENTE Y SON SUSCEPTIBLES DE UN MANEJO CLINICO CONSERVADOR SIN AFECTAR A SU SUPERVIVENCIA, AUNQUE EL LCM Y SU AMPLIO ESPECTRO CLINICO-BIOLOGICO HAN SIDO BIEN CARACTERIZADOS A NIVEL GENETICO Y TRANSCRIPCIONAL, SU EPIGENOMA TAN SOLO SE HA CARACTERIZADO PARCIALMENTE, DURANTE LAS ULTIMAS TRES DECADAS, SE HA DESCRITO QUE LAS ALTERACIONES EPIGENETICAS EN CANCER TIENEN IMPLICACIONES EN SU PATOGENESIS, EVOLUCION, COMPORTAMIENTO CLINICO Y TERAPIA, SIENDO LA METILACION DEL ADN LA MARCA EPIGENETICA MEJOR ESTUDIADA, EN RELACION A LA EPIGENETICA DEL LCM, NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION PUBLICO RECIENTEMENTE EL ANALISIS EXHAUSTIVO DEL METILOMA ENTERO DEL LCM EN EL CONTEXTO DE TODA LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS B, ESTE ESTUDIO REVELO QUE EL COMPORTAMIENTO CLINICO DE LOS PACIENTES CON LCM SE ASOCIA TANTO UNA HUELLA EPIGENETICA DE SU CELULA DE ORIGEN Y AL NUMERO DE CAMBIOS DE METILACION DEL ADN, ADEMAS, UN ANALISIS INTEGRADOR DE LA METILACION DEL ADN CON LAS MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS PUDO IDENTIFICAR ELEMENTOS REGULADORES DISTANTES (ENHANCERS) QUE REGULAN LA EXPRESION DE ONCOGENES ASOCIADOS LA LCM, COMO EL ONCOGEN SOX11, A PESAR DE LA RELEVANCIA DE ESTOS HALLAZGOS, LA METILACION DEL ADN ES TAN SOLO UNA DE LAS MULTIPLES MARCAS EPIGENETICAS, LAS MARCAS ASOCIADAS A LA CROMATINA, COMO LAS MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS, LA ACCESIBILIDAD DE LA CROMATINA Y SU ESTRUCTURA 3D JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL EN LA DESREGULACION GENICA ASOCIADA AL CANCER, PERO TODAVIA NO HAN SIDO ESTUDIADOS EN PROFUNDIDAD EN EL LCM, EN ESTE CONTEXTO, EL PRIMERO OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES GENERAR LOS PRIMEROS EPIGENOMAS DE REFERENCIA DE 30 PACIENTES CON LCM (20 AGRESIVOS Y 10 INDOLENTES) Y ANALIZARLOS EN RELACION A VARIAS SUBPOBLACIONES NORMALES DE CELULAS B, EN CONCRETO, ANALIZAREMOS EL METILOMA Y TRANSCRIPTOMA JUNTO CON MULTIPLES MARCAS DE CROMATINA, INCLUYENDO 6 MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS (H3K4ME3, H3K4ME1, H3K27AC, H3K36ME3, H3K9ME3 AND H3K27ME3), LA ACCESIBILIDAD DE LA CROMATINA Y LA ESTRUCTURA 3D USANDO METODOS DE CAPTURA DE LA CONFORMACION DE LA CROMATINA, POSTERIORMENTE APLICAREMOS UNA EXTENSA BATERIA DE HERRAMIENTAS BIOINFORMATICAS PARA ANALIZAR LAS DIFERENTES CAPAS TANTO POR SEPARADO COMO DE MANERA INTEGRADORA, UNA VEZ ANALIZADOS LOS EPIGENOMAS DE REFERENCIA, EL SEGUNDO OBJETIVO SERA LA IDENTIFICACION DE ELEMENTOS REGULADORES QUE SE ACTIVAN O INACTIVAN DE NOVO EN EL LCM EN SU CONJUNTO O EN ALGUNA DE SUS VARIANTES CLINICAS, LOS GENES DIANA DE DICHAS REGIONES SE DETERMINARAN MEDIANTE EL ANALISIS DE LA ESTRUCTURA 3D Y SU CORRELACION CON LOS NIVELES DE EXPRESION DE LOS GENES CERCANOS, BASANDONOS EN ESTA LISTA DE REGIONES, EL TERCER OBJETIVO SERA SELECCIONAR LAS 100 REGIONES MAS RELEVANTES QUE SE ACTIVAN EN LCM Y LLEVAR A CABO UN SCREENING FUNCIONAL PARA INACTIVARLAS IN VITRO MEDIANTE TECNICAS DE EDICION GENETICA (CRISPR) OR EPIGENETICA (CRISPR INTERFERENCE), LAS REGIONES QUE AFECTEN A LA PROLIFERACION CELULAR EN MAYOR GRADO SE CARACTERIZARAN EN PROFUNDIDAD CON UNA SERIE DE ENSAYOS FUNCIONALES PARA EVALUAR SU PAPEL ONCOGENICO Y SU RESPUESTA A AGENTES TERAPEUTICOS, EN CONCLUSION, LA CARACTERIZACION DEL EPIGENOMA DE REFERENCIA DEL ESPECTRO CLINICO-BIOLOGICO DEL LCM PERMITIRA LA IDENTIFICACION DE NUEVAS REGIONES REGULADORAS CON POTENCIAL ONCOGENICO Y VALOR TERAPEUTICO, METILACIÓN DEL ADN\MODIFICATIONES DE HISTONAS\CROMATINA\EPIGENÓMICA\LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO\COMPORTAMIENTO CLÍNICO

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