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PID2021-128312OB-I00

Financiado

ALTERACIONES MOLECULARES DEL CARCINOMA RENAL METASTASICO CON SIGNIFICADO CLINICO...

ALTERACIONES MOLECULARES DEL CARCINOMA RENAL METASTASICO CON SIGNIFICADO CLINICO PARA LA RESPUESTA A LAS TERAPIAS ANTITUMORALES EL CARCINOMA DE CELULAS RENALES (CCR) AGRUPA A UN CONJUNTO HETEROGENEO DE TUMORES MALIGNOS CARACTERIZADOS POR ALTERACIONES MOLECULARES ESPECIFICAS. EN EUROPA LAS MAS DE 30.000 MUERTES ANUALES DEBIDAS A ESTE TUMOR, CONVIERTEN AL CC... ver más

01/01/2021

FUNDACION SECTOR P...

196K€

Presupuesto del proyecto: 196K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 196K€

Descripción del proyecto EL CARCINOMA DE CELULAS RENALES (CCR) AGRUPA A UN CONJUNTO HETEROGENEO DE TUMORES MALIGNOS CARACTERIZADOS POR ALTERACIONES MOLECULARES ESPECIFICAS. EN EUROPA LAS MAS DE 30.000 MUERTES ANUALES DEBIDAS A ESTE TUMOR, CONVIERTEN AL CCR EN UN IMPORTANTE PROBLEMA SANITARIO. ACTUALMENTE, LOS FARMACOS ANTIANGIOGENICOS Y LOS INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIO SON LA PRIMERA LINEA DE TERAPIA DEL CCR METASTASICO. SIN EMBARGO, LAS RESPUESTAS QUE SE CONSIGUEN CON ESTOS COMPUESTOS SON HETEROGENEAS, Y MIENTRAS ALGUNOS PACIENTES EXHIBEN RESPUESTAS PROLONGADAS, OTROS TIENEN UNA PROGRESION TEMPRANA DE LA ENFERMEDAD.POR TANTO, EXISTE UNA URGENTE NECESIDAD DE DESCUBRIR MARCADORES PREDICTIVOS. ADEMAS, NO SOLO SE NECESITAN MARCADORES DE RESPUESTA, SINO TAMBIEN ES NECESARIO COMPRENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES, PARA DISEÑAR DE FORMA RACIONAL FUTURAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. LA EXPERIENCIA DEL EQUIPO DE INVESTIGACION DE LA PROPUESTA EN EL CCR METASTASICO, EN ESTRATEGIAS GENOMICAS Y EL ACCESO A UNA EXCEPCIONAL SERIE DE PACIENTES TRATADOS CON FARMACOS ANTIANGIOGENICOS, NOS SITUA EN UNA EXCELENTE POSICION PARA ENFRENTARNOS A ESTE RETO. EN ESTE PROYECTO, MEDIANTE DOS OBJETIVOS ESPECIFICOS, EXPLORAREMOS COMO LAS ALTERACIONES MOLECULARES DEL CCR PUEDEN MODULAR LA RESPUESTA A LOS TRATAMIENTOS ANTIANGIOGENICOS.1) EN LOS CCR DE CELULA CLARA INVESTIGAREMOS EL PAPEL QUE JUEGA EL GEN KDM5C. EL CCR DE CELULA CLARA SE CARACTERIZA POR MUTACIONES EN VHL Y EN GENES REMODELADORES DE LA CROMATINA. KDM5C CODIFICA UNA DEMETILASA DE HISTONAS FRECUENTEMENTE MUTADA EN EL CCR PERO DE SIGNIFICADO DESCONOCIDO. NUESTROS DATOS PRELIMINARES ASOCIAN SU MUTACION CON UN AUMENTO EN LA ANGIOGENESIS TUMORAL Y SUGIEREN UN EFECTO COOPERATIVO CON OTRO GEN DE FUNCION EPIGENETICA, PBRM1, DE MODO QUE LA COMBINACION DE MUTACIONES PODRIA IDENTIFICAR PACIENTES CON MUY BUENA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIANGIOGENICO. EL ESTUDIO SE LLEVARA A CABO UTILIZANDO AMPLIAS SERIES DE PACIENTES Y SE COMPLETARA CON EL DESARROLLO DE UN MODELO MURINO SINGENICO. ESTE TIPO DE MODELO INMUNOCOMPETENTE PERMITIRA ESTUDIAR EL EFECTO DE ESTOS REMODELADORES DE CROMATINA NO SOLO EN FARMACOS ANTIANGIOGENICOS, SINO TAMBIEN EN INMUNOTERAPIA E INHIBIDORES DE HIF2A, PARA LOS QUE EXISTEN EVIDENCIAS DE SU RELEVANCIA. 2) EN LOS CCR DE CELULA NO CLARA INVESTIGAREMOS EL SIGNIFICADO CLINICO DE LA HIPERMETILACION DEL DNA Y DE LAS ALTERACIONES EN EL CICLO DE KREBS. LAS MUTACIONES EN LOS GENES DEL CICLO DE KREBS SDHB Y FH, CONDUCEN A LA ACUMULACION DE SUCCINATO Y FUMARATO. ESTOS DOS ONCOMETABOLITOS INHIBEN LAS DIOXIGENASAS DEPENDIENTES DE ALFA-KETOGLUTARATO Y PRODUCEN UNA HIPERMETILACION GENOMICA Y UNA ACUMULACION DEL FACTOR INDUCIBLE POR HIPOXIA (HIF). EN EL CCR, LAS MUTACIONES EN SDHB Y FH EXPLICAN UN PORCENTAJE PEQUEÑO DE TUMORES, SIN EMBARGO, DATOS PRELIMINARES APOYAN QUE UNA DISMINUCION EN LA EXPRESION DE ESTOS GENES PODRIA SER UN EVENTO FRECUENTE. EN EL CCR DE CELULA NO CLARA ESTA POSIBILIDAD ES ESPECIALMENTE ATRACTIVA, PUES NO HAY DESREGULACION DE HIF Y ESTOS DEFECTOS PODRIAN AUMENTAR SUS NIVELES, PROVOCANDO UNA MAYOR RESPUESTA A LOS FARMACOS ANTIANGIOGENICOS. ESTE OBJETIVO LO DESARROLLAREMOS MEDIANTE UNA CARACTERIZACION OMICA DE UNA AMPLIA SERIE DE TUMORES METASTASICOS CCR DE CELULA NO CLARA DE PACIENTES TRATADOS CON ESTOS FARMACOS.SI NUESTROS RESULTADOS SON CONCLUYENTES, ESTE PROYECTO DE INVESTIGACION PUEDE TENER GRAN VALOR TRASLACIONAL, ABRIENDO NUEVAS VIAS DE TRATAMIENTO PERSONALIZADO EN EL CCR. ANCER RENAL\INMUNOTERAPIA\TRANSCRIPTOMA\METILOMA\HIPERMETILACION DEL DNA\CICLO DE KREBS\REMODELADORES DE CROMATINA\ANTIANGIOGENICOS\MARCADORES PREDICTIVOS

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