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PID2021-127859NA-I00

Financiado
USO DE ORGANOIDES CEREBRALES PARA EL ANALISIS DE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL D...
USO DE ORGANOIDES CEREBRALES PARA EL ANALISIS DE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE LOS GENES IMPLICADOS EN EL DESAROLO DEL CORTEX EMBRIONARIO HUMANO: ESTUDIO DE LA REGULACION D LA DIVERSIDAD DE NEURONAS QUE COMPONEN NUESTRA CORTEZA CEREBRAL SE GENERA A TRAVES DE UN PROCESO COMPLEJO Y ESTEREOTIPADO LLAMADO NEUROGENESIS, QUE IMPLICA LA DIFERENCIACION PROGRESIVA DE PROGENITORES NEURALES PLURIPOTENTES. ESTE... LA DIVERSIDAD DE NEURONAS QUE COMPONEN NUESTRA CORTEZA CEREBRAL SE GENERA A TRAVES DE UN PROCESO COMPLEJO Y ESTEREOTIPADO LLAMADO NEUROGENESIS, QUE IMPLICA LA DIFERENCIACION PROGRESIVA DE PROGENITORES NEURALES PLURIPOTENTES. ESTE PROCESO SE BASA EN GRAN MEDIDA EN EL PRECISO CONTROL ESPACIO-TEMPORAL DE LA EXPRESION DE GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO DE LA CORTEZA CEREBRAL.LOS GENES DEL DESARROLLO ESTAN CONTROLADOS POR COMBINACIONES DE SECUENCIAS NO CODIFICANTES QUE PUEDEN UBICARSE A LARGAS DISTANCIAS (> 1 MB) DE SUS LOCI DIANA Y QUE INTERACTUAN CON ELLOS A TRAVES DEL ESTABLECIMIENTO DE BUCLES EN LA CROMATINA. POR TANTO, LA ORGANIZACION 3D DEL GENOMA ES ESENCIAL PARA PROMOVER LAS INTERACCIONES GEN-ENHANCERS APROPIADAS Y PREVENIR LA ACTIVACION INESPECIFICA DE GENES NO DIANA. DE HECHO, LOS DOMINIOS REGULADORES DE GENES SE SUPERPONEN EN GRAN PARTE CON LAS DENOMINADAS TADS (DOMINIOS DE ASOCIACION TOPOLOGICA), UNIDADES DE ORGANIZACION 3D DE LA CROMATINA.LA SECUENCIACION DEL GENOMA HUMANO Y LA CARACTERIZACION DE LOS PERFILES EPIGENETICOS Y DE INTERACCION DE LA CROMATINA HAN LLEVADO A LA ANOTACION DE MAS DE UN MILLON DE REGIONES CON POTENCIAL REGULADOR, Y ESTA AMPLIAMENTE ACEPTADO QUE MUTACIONES QUE AFECTEN LA ACTIVIDAD O LAS DE ESTAS SECUENCIAS CONDUCEN A CONDICIONES PATOLOGICAS GENERALMENTE DENOMINADAS ENHANCEROPATIAS O TADOPATIAS, RESPECTIVAMENTE. SIN EMBARGO, DESCIFRAR LAS FUNCIONES DE LAS SECUENCIAS REGULADORAS REQUIERE EXPERIMENTOS DE TRANSGENESIS Y EDICION GENETICA EN ORGANISMOS MODELO QUE IMPLICAN COSTES Y TIEMPOS CONSIDERABLES. ADEMAS, LA DISTANCIA EVOLUTIVA ENTRE EL HOMBRE Y LAS ESPECIES MODELO CLASICAS DIFICULTA EL ESTUDIO DE LA REGULACION DE GENES HUMANOS. AQUI, PROPONGO ESTUDIAR LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE GENES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE LA CORTEZA CEREBRAL HUMANA UTILIZANDO COMO SISTEMA MODELO ORGANOIDES CORTICALES (OC; MINI-CEREBROS 3D DERIVADOS DE CELULAS MADRE PLURIPOTENTES QUE RECAPITULAN EL DESARROLLO Y LA ESTRUCTURA DE LA CORTEZA EMBRIONARIA HUMANA). COMO PRUEBA DE PRINCIPIO, ESTUDIARE LA REGULACION DEL GEN TBR2 HUMANO, UN FACTOR DE TRANSCRIPCION QUE JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN LA NEUROGENESIS CORTICAL Y CUYA PERDIDA DE FUNCION CONDUCE A GRAVES ALTERACIONES CEREBRALES. ESPECIFICAMENTE, ANALIZARE COMO SE REGULA LA EXPRESION DINAMICA DE ESTE GEN EN PRECURSORES NEURALES CORTICALES MEDIANTE: A) LA IDENTIFICACION DE ENHANCERS PUTATIVOS DE TBR2 A TRAVES DE LA CARACTERIZACION DE LOS PERFILES EPIGENETICOS ASOCIADOS CON SECUENCIAS REGULADORAS ACTIVAS; B) SU CARACTERIZACION FUNCIONAL COMBINANDO TECNICAS DE TRANSGENESIS EDICION GENETICA EN OC, Y C) EL ESTUDIO DE COMO LA COMPLEJA ORGANIZACION 3D LA REGION GENOMICA DONDE SE LOCALIZA EL GEN TBR2 CONTRIBUYE A SU REGULACION.ESTA INVESTIGACION PROPORCIONARA INFORMACION IMPORTANTE SOBRE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DEL GEN TBR2 DURANTE LA NEUROGENESIS EMBRIONARIA Y COMO SU ACTIVIDAD DE TBR2 CONTRIBUYE A LA GENERACION DE NEURONAS CORTICALES. ADEMAS, PERMITIRA COMPRENDER MEJOR COMO LA INTERACCION ENTRE LA ACTIVIDAD DE LOS ENHANCERS Y LA ORGANIZACION 3D DEL GENOMA CONTRIBUYE A REGULACION ESPACIO-TEMPORAL PRECISA DE LA EXPRESION GENICA. FINALMENTE, EL MARCO METODOLOGICO DESARROLLADO EN ESTE PROYECTO SENTARA LAS BASES PARA ESTUDIAR COMO MUTACIONES EN SECUENCIAS NO CODIFICANTES Y ASOCIADAS CON CONDICIONES PATOLOGICAS EN HUMANOS IMPACTAN LA EXPRESION GENICA Y EL DESARROLLO DE LA CORTEZA HUMANA. EGULACION GENICA\GENOMICA FUNCIONAL\EPIGENETICA\TADS\ARQUITECTURA DE LA CROMATINA\ENHANCERS\ORGANOIDES CEREBRALES\NEUROGENESIS\DESARROLLO DE LA CORTEZA ver más
01/01/2021
CSIC
163K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 163K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M