PDC2022-133775-I00
Financiado
UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA EL SINDROME DE X FRAGIL
LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA) SON ENFERMEDADES DEL NEURODESARROLLO CAUSADOS POR DESVIACIONES EN EL ESTABLECIMIENTO DE LOS CIRCUITOS NEURONALES, VIENDOSE ALTERADO EL NUMERO DE SINAPSIS Y EL FUNCIONAMIENTO DE LAS MISMAS....
LOS TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA) SON ENFERMEDADES DEL NEURODESARROLLO CAUSADOS POR DESVIACIONES EN EL ESTABLECIMIENTO DE LOS CIRCUITOS NEURONALES, VIENDOSE ALTERADO EL NUMERO DE SINAPSIS Y EL FUNCIONAMIENTO DE LAS MISMAS. EL SINDROME DE X FRAGIL (SXF) ES LA FORMA MAS COMUN DE DISCAPACIDAD INTELECTUAL Y TEA HEREDITARIA. EN LA MAYORIA DE LOS CASOS LA CAUSA DE TEA ES DESCONOCIDA, DEBIDO A UNA COMPLEJA INTERACCION DE FACTORES AMBIENTALES Y MULTIGENICOS PERO EN SXF LA PATOLOGIA SE DEBE A LA PERDIDA DE FUNCION DE UN SOLO GEN, EL GEN FMR1 QUE CODIFICA PARA UNA PROTEINA DE UNION A ARN. DEBIDO A SU FUNCION, UN GRAN NUMERO DE GENES SE VEN AFECTADOS DE FORMA SECUNDARIA. A PESAR DE ELLO, LA MAYORIA DE LOS ESTUDIOS Y TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PARA SXF SE HAN CENTRADO EN UNA SOLA DIANA DE LOS CIENTOS DE GENES ALTERADOS, PERO A LA VISTA DEL POCO EXITO, PARECE ACONSEJABLE REORIENTAR LA INVESTIGACION HACIA MECANISMOS MAS GENERALES. EN LOS ULTIMOS AÑOS, NUESTRO EQUIPO DE TRABAJO HA ESTUDIADO LA ESTRUCTURA Y FUNCION DEL SENSOR DE CALCIO NCS-1, PROTEINA ESENCIAL PARA LA ACTIVIDAD NEURONAL Y EL DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO. PARA LLEVAR A CABO SU FUNCION, INTERACCIONA Y REGULA LA ACTIVIDAD DE DIVERSAS PROTEINAS DIANA, ENTRE ELLAS, LA CHAPERONA Y ACTIVADORA DE PROTEINAS G RIC8A, QUE HA SIDO OBJETO DE INTENSO TRABAJO. HEMOS DETERMINADO QUE ESTE COMPLEJO PROTEINA-PROTEINA CO-REGULA, DE MANERA ANTAGONICA, EL NUMERO DE SINAPSIS Y LA PROBABILIDAD DE LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES. UTILIZANDO DATOS CRISTALOGRAFICOS Y CRIBADOS VIRTUALES, IDENTIFICAMOS UN CONJUNTO DE PEQUEÑAS MOLECULAS INHIBIDORAS DE LA INTERACCION NCS1/RIC8A. HEMOS DEMOSTRAMOS COMO UNA DE ESTAS MOLECULAS, LA AMINOFENOTIAZINA FD-44, RESTAURA EL NUMERO DE SINAPSIS Y EL APRENDIZAJE ASOCIATIVO EN UN MODELO DROSOPHILA DE SXF Y MAS RECIENTEMENTE EN UN MODELO DE RATON, EN DONDE CONSEGUIMOS REVERTIR FENOTIPOS PROPIOS DE ESTA PATOLOGIA. POR TANTO, HEMOS DEMOSTRADO LA RELEVANCIA DE INHIBIR LA INTERACCION NCS-1/RIC8A COMO DIANA TERAPEUTICA PARA PATOLOGIAS CON AUMENTO DE SINAPSIS COMO EL SXF. SIN EMBARGO, ESTE COMPUESTO PRESENTA CIERTOS PROBLEMAS QUE NO LE HACEN IDONEO COMO CANDIDATO A FARMACO PARA ENSAYOS CLINICOS. EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTA PROPUESTA ES ENCONTRAR UNA MOLECULA MEJORADA QUE CONSTITUYA UN VERDADERO COMPUESTO LIDER. PARA ELLO, HAREMOS UN DISEÑO RACIONAL GUIADO POR LA RECIENTEMENTE CONOCIDA ESTRUCTURA DEL COMPLEJO NCS-1/RIC8A Y APOYADO EN EL CONOCIMIENTO PREVIOS DE LA ESTRUCTURA Y DINAMICA DEL COMPLEJO NCS-1/FD-44 EL MECANISMO DE ACCION. SE PRETENDE ESTUDIAR LA EFICACIA, FARMACOCINETICA, TOXICIDAD Y SEGURIDAD PARA LLEGAR A UN CANDIDATO A FARMACO. LA NUEVA FAMILIA DE COMPUESTOS, INCLUIDO EL LIDER, QUEDARA PROTEGIDA CON UNA PATENTE DE COMPOSICION. LLEGADOS A ESTE PUNTO, HABREMOS AÑADIDO SUFICIENTE VALOR A NUESTRO PROYECTO PARA ATRAER TANTO A LA INDUSTRIA COMO A LOS INVERSORES.NUESTRA INVESTIGACION SE CENTRA EN RECUPERAR LA CONECTIVIDAD NEURONAL, PERMITIENDO UN ADECUADO EQUILIBRIO ENTRE EL NUMERO DE SINAPSIS Y SU ACTIVIDAD. ESTE ENFOQUE ES COMUN EN TODOS LOS TEA Y OTROS TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO, POR LO QUE ESPERAMOS QUE EL IMPACTO DE LA PRUEBA DE CONCEPTO SE EXTENDIERA EN EL FUTURO A OTRAS PATOLOGIAS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
132K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL...
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
130K
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