PID2019-106608RB-I00
Financiado
PERFIL DE INTERACCION DE NCS-1 ( NEURONAL CALCIUM SENSOR-1) Y SU IMPLICACION EN ENFERMEDADES DEL NEURODESARROLLO
EL DESARROLLO DEL CEREBRO DEPENDE DE ACCIONES COORDINADAS DONDE PEQUEÑAS DESVIACIONES CONLLEVAN DESEQUILIBRIOS QUE DAN LUGAR A LAS PATOLOGIAS CONOCIDAS COMO TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO Y QUE INCLUYEN ENTRE OTROS, EL TRASTORNO D...
EL DESARROLLO DEL CEREBRO DEPENDE DE ACCIONES COORDINADAS DONDE PEQUEÑAS DESVIACIONES CONLLEVAN DESEQUILIBRIOS QUE DAN LUGAR A LAS PATOLOGIAS CONOCIDAS COMO TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO Y QUE INCLUYEN ENTRE OTROS, EL TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA) Y LA DISCAPACIDAD INTELECTUAL (DI), EN LA MAYORIA DE LOS CASOS LA CAUSA DE TEA/ID ES DESCONOCIDA, DEBIDO A UNA COMPLEJA INTERACCION DE FACTORES AMBIENTALES Y GENETICOS, AUNQUE NUMEROSOS ESTUDIOS REVELAN VIAS COMUNES COMPARTIDAS, ESTUDIAREMOS EL SINDROME DE X FRAGIL (SXF) COMO UNA ENFERMEDAD QUE MODELIZA LAS ENFERMEDADES DEL NEURODESARROLLO, EL SXF ES LA FORMA MAS COMUN DE ASD E ID HEREDITARIO, ES CAUSADA POR LA PERDIDA DE EXPRESION DEL GEN FMR1, AUNQUE DEBIDO A SU FUNCION COMO PROTEINA DE UNION A ARN, UN GRAN NUMERO DE GENES SE VEN AFECTADOS DE FORMA SECUNDARIA, A PESAR DE ELLO, LA MAYORIA DE LOS ESTUDIOS Y TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES SE HAN CENTRADO EN UNA SOLA DIANA DE LOS CIENTOS DE GENES ALTERADOS, PERO A LA VISTA DEL POCO EXITO, PARECE ACONSEJABLE REORIENTAR LA INVESTIGACION HACIA MECANISMOS MAS GENERALES,EN LOS ULTIMOS AÑOS, NUESTRO LABORATORIO HA ESTUDIADO EL SENSOR DE CALCIO NCS-1, COMO UNA PROTEINA ESENCIAL EN LA FUNCION Y EL DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO, AL IGUAL QUE OTROS SENSORES DE CALCIO, SUS ACCIONES ESTAN DEFINIDAS POR LAS PROTEINAS CON LAS QUE SE ASOCIA, NUESTRO LABORATORIO HA ESTUDIADO LA UNION CON LA PROTEINA INTERCAMBIADORA DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA RIC8A, UTILIZANDO DATOS CRISTALOGRAFICOS Y SCREENING VIRTUAL, IDENTIFICAMOS UN CONJUNTO DE PEQUEÑAS MOLECULAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION NCS1/RIC8A Y DEMOSTRAMOS COMO ESTAS MOLECULAS RESTAURAN EL NUMERO DE SINAPSIS Y EL APRENDIZAJE ASOCIATIVO EN UN MODELO DROSOPHILA DE SXF, MAS TARDE, MEDIANTE QUIMICA COMBINATORIA DINAMICA, HEMOS IDENTIFICADO OTRAS MOLECULAS PEQUEÑAS CON ALTA AFINIDAD POR NCS-1 PERO CON EFECTO OPUESTO CON RESPECTO A LA UNION CON RIC8A, EN RESUMEN, HEMOS CONSEGUIDO REGULAR LA ACTIVIDAD DE NCS-1 MODULANDO SU INTERACCION CON RIC8A, ADEMAS DE RIC8A HAY OTRAS PROTEINAS QUE SE UNEN A NCS-1, COMO EL RECEPTOR DE DOPAMINA D2 Y EL RECEPTOR CANNABINOIDE CB1, AMBOS CON IMPLICACIONES CLARAS EN EL DESARROLLO DEL CEREBRO Y SU PATOLOGIA, ACTUALMENTE NOS ENCONTRAMOS DISEÑANDO PEQUEÑAS MOLECULAS QUE REGULEN ESTAS INTERACCIONES PROTEICAS,ESTE PROPUESTA DE PROYECTO SE BASA EN LA IDEA DE QUE NCS-1 A TRAVES DE SUS INTERACCIONES PROTEICAS JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN EL DESARROLLO DEL CEREBRO, EN CONCRETO EN LOS PERIODOS CRITICOS, OSEA AQUELLAS VENTANAS TEMPORALES DE ALTA PLASTICIDAD NEURONAL Y QUE DEPENDEN DE LA EXPERIENCIA SENSORIAL, POR LO TANTO, LA MODULACION DE LOS PERFILES DE INTERACCION DE NCS-1 REPRESENTA UNA DIANA TERAPEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO, COMO EL SXF, ESTUDIAREMOS EN EL RATON LA EXPRESION Y LOS PERFILES DE UNION DE NCS-1 CON RIC8A D2R Y CB1 EN RELACION AL DESARROLLO Y A LA PATOLOGIA SXF, EVALUAREMOS COMO SE MODIFICAN ESOS PERFILES CON LOS COMPUESTOS MODULADORES DE CADA UNA DE LAS INTERACCIONES, ASI MISMO INVESTIGAREMOS LOS EFECTOS DE LAS INTERACCIONES DE NCS-1 EN EL ESTABLECIMIENTO DE PERIODOS CRITICOS Y EN LA ACTIVIDAD SINAPTICA, TODO ELLO TENIENDO EN CUENTA LAS DIFERENTES RESPUESTAS EN FUNCION DEL GENERO YA QUE ESTE TIPO DE PATOLOGIAS AFECTAN CASI 4 VECES MAS A VARONES QUE A MUJERES, ES NECESARIO ESTABLECER CUANTO SE DEBE A PROBLEMAS DE DIAGNOSTICO Y CUANTO SE DEBE A UNA RESPUESTA DIFERENCIAL O DISTINTA VULNERABILIDAD EN FUNCION DE GENERO, AUTISMO\X FRAGIL\DISCAPACIDAD INTELECTUAL\NEURODESARROLLO\SENSOR DE CALCIO\D2R\CB1R\RIC8A\NCS-1\PERIODOS CRITICOS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
119K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL...
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