Descripción del proyecto
COMO LAS CELULAS ESPECIALIZADAS INTEGRAN LA RESPUESTA A SEÑALES EXTERNAS CON SU FUNCION FISIOLOGICA ES UNA PREGUNTA BIOLOGICA CLAVE, MODERNAS TECNICAS GLOBALES PERMITEN ACERCARSE A ESTA PREGUNTA INTEGRANDO CAMBIOS EN LA RED DE SEÑALIZACION, CON CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA Y LA EXPRESION GENICA, EN ESTE PROYECTO USAREMOS COMO MODELO LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA POR HORMONAS ESTEROIDEAS EN CELULAS DE CANCER DE MAMA, EN ESTAS CELULAS PROGESTERONA O LOS PROGESTAGENOS SINTETICOS (PG), A TRAVES DE SU INTERACCION CON UNA SUBPOBLACION DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (PR) ANCLADO EN LA MEMBRANA CELULAR, INICIAN LA ACTIVACION DE MULTIPLES VIAS DE SEÑALIZACION CITOPLASMATICA MEDIADAS POR QUINASAS QUE CONVERGEN EN EL NUCLEO CELULAR, FINALMENTE EL RESULTADO ES UNA COMBINACION DE MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS NECESARIAS PARA LA REGULACION HORMONAL DE LA EXPRESION GENICA, INESPERADAMENTE MUCHAS DE LAS QUINASAS Y OTRAS ENCIMAS QUE MODIFICAN LAS HISTONAS ASI COMO LOS COMPLEJOS MODULADORES DE LA CROMATINA DEPENDIENTES DE ATP SON DIRIGIDOS A SU SITIO DE ACCION EN EL GENOMA A TRAVES DE SU INTERACCION CON EL RECEPTOR HORMONAL, QUE PREFERENTEMENTE RECONOCE SUS DIANAS CUANDO ESTAN ORGANIZADAS EN NUCLEOSOMAS, LA REGULACION GENICA POR HORMONAS REQUIERE VARIOS CICLOS RAPIDOS DE REMODELADO DE LA CROMATINA QUE HACEN LAS SECUENCIAS REGULADORAS DE LOS PROMOTORES Y DE LOS ENHANCERS ACCESIBLES PARA OTROS FACTORES DE TRANSCRIPCION, EN LOS ULTIMOS AÑOS HEMOS ACUMULADO BASTANTE INFORMACION SOBRE LA CINETICA DE SEÑALIZACION, LOS CAMBIOS EN LA CROMATINA Y LA TRANSCRIPCION EN RESPUESTA A PG, PERO AUN ES NECESARIO UN ESFUERZO CONSIDERABLE PARA COMPRENDER LA CONECTIVIDAD Y LA JERARQUIA DE LA RED DE SEÑALIZACION, SU CONEXION CON LOS CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA, Y LOS RESULTANTES CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA, NUESTRA PROPUESTA ES USAR UNA COMBINACION DE MODERNOS ENFOQUES EXPERIMENTALES Y COMPUTACIONALES PARA DESCRIBIR LA DINAMICA DE LA RED GLOBAL DE SEÑALIZACION HORMONAL EN COLABORACION CON EL GRUPO DE JULIO SAEZ-RODRIGUEZ DEL INSTITUTO EUROPEO DE BIOINFORMATICA (EBI) EN HINXTON, UK, PONDREMOS ESPECIAL ENFASIS EN EL ANALISIS DE LAS INTERACCIONES ENTRE SECUENCIAS REGULADORAS DISTALES (ENHANCERS / SILENCERS) Y LOS PROMOTORES UTILIZANDO TECNICAS DERIVADAS DE CHROMOSOME CONFORMATION CAPTURE (3C) Y EN PAPEL DE LOS LARGOS RNAS NO CODIFICANTES (LNCRNAS) EN ESTAS INTERACCIONES, OTRO OBJETIVO PRINCIPAL SERA ELUCIDAR COMO LAS CELULAS CUBREN LOS REQUERIMIENTOS ENERGETICOS NECESARIOS PARA LOS COSTOSO PROCESOS DE REMODELADO DE LA CROMATINA Y LA EXPRESION GENICA, AQUI NUESTRA ENFOQUE SE CENTRARA EN LA EVENTUAL PRODUCCION DE ATP EN EL NUCLEO CELULAR, FINALMENTE, EXTENDEREMOS NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN QUE LA HORMONA TAMBIEN CAMBIA EL DESTINO DE LAS CELULAS EPITELIALES DE CANCER DE MAMA CONVIRTIENDOLAS EN CELULAS MADRE CANCEROSAS POR VIA DE UNA TRANSICION DE EPITELIAL A MESENQUIMAL (EMT), NUESTRO PLAN ES ESTUDIAR EL MECANISMO MOLECULAR DE ESTA TRANS-DIFERENCIACION EN VARIAS LINEAS CELULARES Y SU RELEVANCIA PARA EL POTENCIAL METASTASICO DEL CANCER DE MAMA, EL PROPOSITO ULTIMO DE ESTOS ESTUDIOS ES INTEGRAR TODOS LOS NIVELES DE ANALISIS EN UNA RED CELULAR GLOBAL QUE CONECTE EL ESTIMULO HORMONAL CON LA RESPUESTA DEL GENOMA, EL METABOLISMO ENERGETICO Y EL DESTINO CELULAR CON EL FIN DE COMPRENDER LA BIOLOGIA DE LAS CELULAS DE CANCER DE MAMA Y EMPEZAR A DISEÑAR ESTRATEGIAS COMBINATORIAS PARA SU TRATAMIENTO, REGULACIÓN GÉNICA\REDES DE SEÑALIZACIÓN\CASCADAS DE QUINASAS\REDES GÉNICAS\LARGOS RNAS NO CODIFICANTES\ METABOLISM ENERGÉTICO\HORMONES ESTEROIDEAS\ PROGESTERONA\ CANCER DE MAMA\ CÉLULAS MADRE CANCER