Descripción del proyecto
LA REMODELACION DE LA CROMATINA SUBYACE TODOS LOS PROCESOS BIOLOGICOS DEL GENOMA, LA REORGANIZACION DINAMICA DE LA CROMATINA REQUIRE DIFERENTES, Y ALTERNATIVAS, MODIFICACIONES EPIGENETICAS DE HISTONAS, COMO ACETILACION, METILACION, UBIQUITINACION Y FOSFORILACION, COMBINACIONS DE ESTAS ESTAN MARCAS EPIGENETICAS ESTAN ASOCIADAS A LA RELAJACION O COMPACTACION DE LA CROMATINA Y A SUS FUNCIONES BIOLOGICAS, ESTAS MODIFICACIONES OCURREN EN FUNCIONES NORMALES (TRASNCRIPCION, REPLICACION) O PATOLOGICAS (DAÑO GENICO), LA REMODELACION CROMATINICA IMPLICA AL MENOS CUATRO ENZIMAS EPIGENETICAS, EL BALANCE ENTRE LAS DIFERENTES MODIFICACIONES EPIGENETICAS ES PROBABLE ESTE COORDINADO POR FOSFORILACION DE LAS HISTONAS DEL NUCLEOSOMA, LAS QUINASAS SON CANDIDATAS A REGULAR ESTE BALANCE DE MIDIFICACIONES EPIGENETICAS DE HISTONAS DEPENDIENDO DE LAS NECESIDADES FUNCIONALES DE LA CELULA, ESTO IMPLICA UNA RELAJACION/COMPACTACION DE CROMATIDA ASOCIADAS A SUS COMBINACION DE MODFICACIONES EPIGENETICAS,EN EL CONTEXTO DE CANCER, LA REACION A LA ALTERACION LOCAL DE LA CROMATINA CAUSADA POR DAÑO GENICO ESTA MEDIADA POR UNA QUINASA ASOCIADA QUE INICIARA LA RESPUESTA DE REPARACION ADECUADA Y COORDINARA SUS PASOS SECUENCIALES, VRK1 (O NUCLEOSOMAL HISTOKE KINASE 1) SE ACTIVA INDEPENDIENTEMENTE DEL TIPO DE DAÑO GENICO Y ESTA IMPLICADA EN DIFERENTES PASOS SECUENCIALES DE LA REPARACION DEL ADN, ENTRE LA DIANAS DE VRK1 HAY VARIAS QUE FORMAN PARTE DEL MECANISMO DE RESPUESTA COMO H2AX, NBS1 Y 53BP1, LA RESPUESTA A DAÑO GENICO REQUIRE UNA REMODELACION LOCAL DE LA CROMATINA QUE SERA ESTUDIADA EN ESTE PROYECTO, SE ESTUDIARA FUNDAMENTALMENTE LA REHULACION DE LA HISTONA H3, SU ACETILACION Y METILACION, Y EL PAPEL QUE VRK1 JUEGA EN LA COORDINACION DE ESTAS MARCAS EPIGENETICAS ALTERNATIVAS EN PROCESOS FISIOLOGICS (TRASCRIPCION) O PATOLOGICOS (DAÑO GENICO), ESTA RESPUESTA ES TAMBIEN DIANA FARMACOLOGICA, Y VRK1 ES UNA NUEVA DIANA EN EL CONTEXTO DE LETALIDAD SINTETICA, LA CUAL COMBINA UTILIZAR SIMULTANEAMENTE COMO DIANAS TERAPEUTICAS MAS DE UNA RUTA DE REPARACION DEL ADN,ALTERACIONES EN GENES QUE REGULAN LA RESPUESTA CELULAR AL DAÑO GENICO ESTAN ASOCIADAS A ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS INFANTILES Y HEREDITARIAS, VARIANTES PATOGENAS Y MUTANTES DE VRK1 CAUSAN ENFERMEDADES NEUROLOGICAS QUE SE MANIFIESTAN COMO ATROFIA MUSCULAR ESPINAL, ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA O ATAXIA, EN ESTE PROYECTO SE ESTUDIARA COMO LAS MARCAS EPIGENETICAS DE LA CROMATINA, Y SU REGULACION POR VRK1, SE ALTERAN COMO COSNSECUENCIA DE LAS VARIANTES PATOGENICAS O MUTANTES DE VRK1, Y SU PAPEL EN LA PATOGENESIS DE LOS FENOTIPOS NEUROLOGICOS, INICIALMENTE SE ESTUDIARA SU PAPEL EN LA RESPUESTA A DAÑO GENICO POR ESTRES OXIDATIVO, EL MAS COMUN EN SISTEMA NERVIOSO, ADEMAS, VRK1 REGULA COILINA, LA PROTEINA DE ENSAMBLAJE DE LOS CUERPOS DE CAJAL (CBS), VRK1 INTERACCIONA Y FOSFORILA COILINA REGULANDO SU ENSAMBLAJE EN CBS QUE CONTIENEN LAS PROTEINAS SMN1 (ATROFIA MUSCULAR ESPINAL), VCP(ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA) Y ATAXINA 1 (ATAXIAS), TODAS ESTAS PROTEINAS FORMAN PARTE DEL FENOTIPO CLINICO DE LOS PACIENTES CON MUTACIONES/VARIANTES PATOGENAS DE VRK1, EN EL PROYECTO ESTUDIAREMOS COMO ESTAS VARIANTES PATGENAS DE VRK1 AFECTAN A ESTOS CBS YS SUS COMPONENTES SMH1, ATXN1 Y VCP Y SU INTEGRACION EN LOS CUERPOS DE CAJAL, EL PROYECTO DETERMINARA LA BASE MOLECULAR SUBYACENTE ASOCIADA A ESTAS ENFERMEDADES EN LAS QUE ESTA IMPLICADOS LOS SINDROMES NEUROLOGICOS ASOCIADOS A VRK1, VRK1\CROMATINA\EPIGENETICA\DAÑO GENICO\CANCER\NEURODEGENERACION