Descripción del proyecto
EL CANCER DE TIROIDES ES LA PATOLOGIA ENDOCRINA MAS FRECUENTE Y CON UN MAYOR INDICE DE MORTALIDAD, LA RUTA RAS/RAF/MEK/ERK ES UNA VIA CLAVE EN EL CONTROL DEL CRECIMIENTO CELULAR QUE SE ENCUENTRA HIPERACTIVADA EN MUCHOS TIPOS DE TUMORES, ENTRE SUS COMPONENTES, SE HAN ENCONTRADO MUTACIONES EN LA PROTEINA BRAF EN UN ELEVADO NUMERO DE DISTINTOS TIPOS DE CANCER Y, CONCRETAMENTE, UNA ALTA FRECUENCIA EN TUMORES PAPILARES TIROIDEOS (PTCS), LA MUTACION DE BRAF MAS FRECUENTE, PRESENTE EN MAS DEL 90 % DE LOS CASOS, ES V600EBRAF, QUE DA LUGAR A UNA PROTEINA CONSTITUTIVAMENTE ACTIVA, EN EL CASO DEL CANCER DE TIROIDES, DESDE UN PUNTO DE VISTA CLINICO, LA MUTACION V600EBRAF SE HA ASOCIADO CON LA PROGRESION TUMORAL, POR LO QUE BRAF CONSTITUYE UNA DIANA DE PRIMER ORDEN CONTRA LA QUE DIRIGIR NUEVOS TRATAMIENTOS PARA EL CANCER EN GENERAL Y DE TIROIDES EN PARTICULAR, YA SEA DE FORMA AISLADA O EN COMBINACION CON TERAPIAS YA EXISTENTES, EN ESTE SENTIDO, INHIBIDORES SELECTIVOS DE BRAF HAN MOSTRADO ACTIVIDAD ANTITUMORAL SIGNIFICATIVA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MELANOMA MALIGNO CON LA MUTACION V600EBRAF, SIN EMBARGO, LA MAYORIA DE LOS PACIENTES DESARROLLAN RESISTENCIA DURANTE EL CURSO DEL TRATAMIENTO CON ESTOS AGENTES, POR LO QUE ESTAS LIMITACIONES IMPLICAN MEJORAR LA TERAPIA CONTRA BRAF, POR OTRA PARTE, LAS CELULAS TUMORALES REPROGRAMAN SU METABOLISMO ENERGETICO PARA FAVORECER LA PROLIFERACION, A TRAVES DE CAMBIOS EN LA EXPRESION Y ACTIVIDAD DE ENZIMAS METABOLICAS, MEDIADOS POR ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES, POR ELLO, EL METABOLISMO DE LAS CELULAS TUMORALES ES UNA DIANA EMERGENTE PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER, EN ESTE SENTIDO, UNA DE LAS PROTEINAS DESCRITA COMO UNA POSIBLE DIANA TERAPEUTICA EN CANCER ES LA QUINASA AMPK, LA CUAL ACTUA COMO UN SENSOR DE LOS NIVELES ENERGETICOS CELULARES, SIN EMBARGO, SU PAPEL EN CANCER NO ESTA TOTALMENTE DEFINIDO, YA QUE ACTUA COMO SUPRESOR O INDUCTOR TUMORAL DEPENDIENDO DEL TIPO DE TUMOR, ASI, SE HA DESCRITO QUE LA ACTIVACION DE AMPK TIENE UN EFECTO ANTITUMORAL Y LO CONTRARIO, QUE SU INHIBICION ES CRITICA PARA LA PROLIFERACION DE CELULAS TUMORALES, RELACIONADO CON ESTE TEMA, LA ALTERACION DE LA AUTOFAGIA SE HA EMPEZADO A CONSIDERAR COMO UNA CARACTERISTICAS DE LA TRANSFORMACION CELULAR, AUNQUE SU FUNCION EN CANCER TAMPOCO ESTA CLARA, YA QUE, TAMBIEN POSEE UN EFECTO ANTITUMORAL Y UN EFECTO COMO INDUCTOR TUMORAL, DEPENDIENDO DEL MOMENTO EN QUE SE ACTIVA Y DEL TIPO DE CANCER, DE HECHO, DEBIDO A ESTE PAPEL PARADOJICO, TERAPIAS ANTI-AUTOFAGICAS Y PRO-AUTOFAGICAS HAN MOSTRADO EFICACIA ANTITUMORAL,A PESAR DEL CONOCIMIENTO QUE SE TIENE SOBRE ESTE TEMA EN ALGUNOS TIPOS DE CANCER, SE CONOCE MUY POCO DE LA RELACION ENTRE V600EBRAF, LOS CAMBIOS METABOLICOS Y LA AUTOFAGIA EN CANCER DE TIROIDES, LA FINALIDAD DEL PRESENTE PROYECTO ES PROFUNDIZAR SOBRE LOS MECANISMOS POR LOS CUALES V600EBRAF PARTICIPA EN LA REPROGRAMACION DEL METABOLISMO Y LA AUTOFAGIA, ASI COMO APORTAR NUEVOS DATOS SOBRE SU RELACION CON AMPK, DE CELULAS CANCERIGENAS TIROIDEAS, ADEMAS, ESTUDIAREMOS COMO CAMBIOS EN ESTOS PROCESOS MODIFICAN LA PROLIFERACION, APOPTOSIS E INVASION CELULAR, POR OTRA PARTE, NOS PROPONEMOS IDENTIFICAR COMO V600EBRAF PUEDE REGULAR EL METABOLISMO Y LA AUTOFAGIA A TRAVES DE MODIFICACIONES EPIGENETICAS DE GENES IMPLICADOS EN ESTOS PROCESOS, POR ULTIMO, ESTUDIAREMOS LOS POSIBLES BENEFICIOS TERAPEUTICOS DE LA MODULACION CONJUNTA DE V600EBRAF, EL METABOLISMO Y LA AUTOFAGIA FRENTE AL USO DE TERAPIAS INDIVIDUALES PARA CADA UNO DE CÁNCER TIROIDES\BRAF\AMPK\METABOLISMO\AUTOFAGIA