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PID2020-115472GB-I00

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REGULACION DE RESOLVASAS Y HELICASAS EN EL PROCESADO DE ESTRUCTURAS SECUNDARIAS...

REGULACION DE RESOLVASAS Y HELICASAS EN EL PROCESADO DE ESTRUCTURAS SECUNDARIAS DEL ADN LA PRESERVACION DE LA INFORMACION GENETICA Y SU TRANSMISION FIDEDIGNA A LA SIGUIENTE GENERACION SON TAREAS FUNDAMENTALES PARA LAS CELULAS PROLIFERATIVAS. SIN EMBARGO, EL DNA ES UNA MOLECULA CUYA INTEGRIDAD ESTA CONSTANTEMENTE AMEN... ver más

01/01/2020

USC

198K€

Presupuesto del proyecto: 198K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 237

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 237

Presupuesto del proyecto 198K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA PRESERVACION DE LA INFORMACION GENETICA Y SU TRANSMISION FIDEDIGNA A LA SIGUIENTE GENERACION SON TAREAS FUNDAMENTALES PARA LAS CELULAS PROLIFERATIVAS. SIN EMBARGO, EL DNA ES UNA MOLECULA CUYA INTEGRIDAD ESTA CONSTANTEMENTE AMENAZADA NO SOLO POR AGENTES EXTERNOS, SINO POR LAS PROPIAS PECULIARIDADES DE SU INTRICADO METABOLISMO, INCLUYENDO SU REPLICACION, SU TRANSCRIPCION O SU RECOMBINACION. DE FORMA NATURAL, TODOS ESTOS PROCESOS CONLLEVAN LA FORMACION DE ESTRUCTURAS RAMIFICADAS QUE SON INTRINSECAMENTE LABILES. DURANTE LA RECOMBINACION HOMOLOGA, UNA DE LAS PRINCIPALES VIAS PARA LA REPARACION DE LAS ROTURAS DE DOBLE CADENA DEL DNA, SE CREAN ESTRUCTURAS RAMIFICADAS TRANSITORIAS QUE PERMITEN LA RECUPERACION DE LA INFORMACION PERDIDA A PARTIR DE OTRO DUPLEX DE DNA INTACTO. PARA ASEGURAR LA DESAPARICION DE TALES INTERMEDIARIOS RECOMBINATORIOS, ASI COMO DE OTRAS ESTRUCTURAS SECUNDARIAS EN EL DNA, LAS CELULAS DISPONEN DE ENZIMAS QUE PUEDEN DESENROLLAR O CORTAR DICHAS ESTRUCTURAS: HELICASAS Y NUCLEASAS. EN LOS ULTIMOS AÑOS, SE HA DEMOSTRADO QUE MUCHAS DE ESTAS ENZIMAS DE REPARACION OPERAN BAJO ESTRICTOS SISTEMAS REGULATORIOS QUE RESTRINGEN SU ACTIVIDAD A FASES ESPECIFICAS DEL CICLO CELULAR. NUESTRO GRUPO HA ESTADO PRINCIPALMENTE INTERESADO EN LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN UN TIPO CONCRETO DE NUCLEASAS SELECTIVAS DE ESTRUCTURA, DENOMINADAS RESOLVASAS, QUE TIPICAMENTE SE ACTIVAN EN LAS FASES FINALES DEL CICLO CELULAR PARA GARANTIZAR LA TOTAL ELIMINACION DE CUALQUIER INTERMEDIARIO RAMIFICADO QUE PUDIESE INTERFERIR CON LA SEGREGACION CROMOSOMICA. EN UN PROYECTO ANTERIOR, EMPLEAMOS YEN1ON, UNA VERSION DESREGULADA DE LA RESOLVASA YEN1 QUE SE MANTIENE ACTIVA DURANTE TODO EL CICLO CELULAR PARA AVERIGUAR SI LA ACTIVIDAD NUCLEOLITICA CONTINUADA PODRIA DERIVAR EN EL PROCESAMIENTO ABERRANTE DE ESTRUCTURAS RAMIFICADAS FISIOLOGICAMENTE RELEVANTES. ENTRE OTRAS INTERACCIONES, DESCUBRIMOS QUE LAS CELULAS CARENTES DE PIF1 SE VUELVEN EXQUISITAMENTE SENSIBLES A AGENTES GENOTOXICOS EN PRESENCIA DE YEN1ON. PIF1 ES UNA HELICASA 5-3 CON UNA ISOFORMA MITOCONDRIAL Y OTRA NUCLEAR IMPLICADA EN DIVERSAS RUTAS EN LAS APARECEN MULTIPLES ESTRUCTURAS SECUNDARIAS, INCLUYENDO LOS G4-CUADRUPLEX, HORQUILLAS DE REPLICACION ATASCADAS O BUCLES DE DESPLAZAMIENTO. MIENTRAS INTENTABAMOS DILUCIDAR LA BASE DE LA TOXICIDAD SINTETICA ENTRE AMBAS ENZIMAS, NOS ENCONTRAMOS CON RESULTADOS INESPERADOS QUE CREEMOS QUE SOLO PUEDEN SER EXPLICADOS POR LA EXISTENCIA DE ISOFORMAS ALTERNATIVAS DE PIF1 QUE PUEDEN ALCANZAR EL NUCLEO GRACIAS A UNA SEÑAL DE LOCALIZACION NUCLEAR TODAVIA NO IDENTIFICADA. POR TANTO, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS DELIMITAR LA SEÑAL DE LOCALIZACION NUCLEAR MINIMA Y MUTAGENIZARLA PARA CREAR EL PRIMER ALELO DE PIF1 COMPLETAMENTE CARENTE DE FUNCION NUCLEAR, SIN AFECTAR A LA FUNCION MITOCONDRIAL. TAL HERRAMIENTA NOS PERMITIRA ANALIZAR EL FENOTIPO YEN1ON PIF1∆, ADEMAS DE LA REGULACION TRADUCCIONAL DEL MRNA DE PIF1. POR ULTIMO, TAMBIEN SERA DE GRAN UTILIZAD PARA ESTUDIAR POR PRIMERA VEZ LOS FENOTIPOS MEIOTICOS DE PIF1.EN PARALELO, TAMBIEN ESTUDIAREMOS LA DINAMICA DE LOS INTERMEDIARIOS DE RECOMBINACION IN VITRO E IN VIVO. PARA ELLO, UTILIZAREMOS EL SISTEMA DE FORMACION DE D-LOOPS IN VITRO OPTIMIZADO DURANTE EL ANTERIOR PROYECTO, Y PURIFICAREMOS LAS PROTEINAS REQUERIDAS PARA SU EXTENSION. ESTA APROXIMACION SERA COMPLEMENTADA CON EXPERIMENTOS DE RECOMBINACION UTILIZANDO YEN1ON EN CEPAS CON GENES DE LA RUTA DE SDSA DELECIONADOS, COMO LAS HELICASAS MPH1 Y SRS2. IF1\ESTABILIDAD GENOMICA\RECOMBINACION\NUCLEASAS\HELICASAS\YEN1

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