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PID2021-128286NB-I00

Financiado

PLEGAMIENTO CO-TRADUCCIONAL EN SALUD Y ENFERMEDAD

LA INMENSA MAYORIA DE LAS CADENAS POLIPEPTIDICAS TIENEN QUE PLEGARSE PARA ADQUIRIR UNA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL ACTIVA. EL TRABAJO PIONERO DE ANFINSEN [1] CONDUJO A LA NOCION CENTRAL DE QUE LA INFORMACION ESTATICA CODIFICADA PO... ver más

01/01/2021

CSIC

139K€

Presupuesto del proyecto: 139K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 139K€

Descripción del proyecto LA INMENSA MAYORIA DE LAS CADENAS POLIPEPTIDICAS TIENEN QUE PLEGARSE PARA ADQUIRIR UNA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL ACTIVA. EL TRABAJO PIONERO DE ANFINSEN [1] CONDUJO A LA NOCION CENTRAL DE QUE LA INFORMACION ESTATICA CODIFICADA POR LA SECUENCIA PRIMARIA COMPLETA DICTA EL PLEGAMIENTO DE UNA PROTEINA. EN CONSONANCIA CON ESTE PRINCIPIO, MUCHAS PROTEINAS SE PLIEGAN TRAS INTRODUCIR UNA PERMUTACION CIRCULAR QUE MUEVE LA PARTE N-TERMINAL AL FINAL DE LA CADENA DE LA PROTEINA [2], O LA ADOPCION DE UNA DISPOSICION 3D PRACTICAMENTE IDENTICA CUANDO SE COMBINAN ELEMENTOS INDIVIDUALES PRODUCIDOS POR SINTESIS QUIMICA (E.G. [3; 4]. SIN EMBARGO, MUY PRONTO SE VIO QUE ENZIMAS MULTIMERICOS YA POSEIAN ACTIVIDAD ENZIMATICA ANTES DE SER LIBERADOS DE LOS POLISOMAS [5; 6], LO QUE INDICABA LA EXISTENCIA DE PLEGAMIENTO Y ENSAMBLAJE CO-TRADUCCIONAL. EL PLEGAMIENTO IN VIVO DE PROTEINAS ES UN PROCESO VECTORIAL DONDE LA CADENA POLIPEPTIDICA SE SINTETIZA Y PLIEGA PREDOMINANTEMENTE DESDE EL EXTREMO N- AL C. DURANTE LA TRADUCCION, LA CADENA NACIENTE TIENE LA OPORTUNIDAD DE EXPLORAR REGIONES DEL PAISAJE ENERGETICO EN AUSENCIA DE LOS AMINO ACIDOS RESTANTES DE LA SECUENCIA COMPLETA. ALGUNOS ELEMENTOS SECUNDARIOS, TALES COMO HELICES ALFA, SE PUEDEN FORMAR DENTRO DEL TUNEL DEL RIBOSOMA, Y ALGUNAS ESTRUCTURAS TERCIARIAS SE PUEDEN ADOPTAR EN EL VESTIBULO, A MENUDO SIGUIENDO UNA SECUENCIA JERARQUICA [7-9]. EL PROCESO DE PLEGAMIENTO TIENE TENDENCIA A ERRORES, Y MUCHAS PROTEINAS NECESITAN ASISTENCIA DE LAS DENOMINADAS CHAPERONAS. LAS CHAPERONAS TIPICAMENTE ACTUAN FUERA DEL RIBOSOMA ENMASCARANDO TRANSITORIAMENTE AMINO ACIDOS HIDROFOBICOS QUE ESTAN EXPUESTOS EN LAS CONFIGURACIONES NO NATIVAS, PERO OCULTOS EN EL ESTADO NATIVO. EL PLEGAMIENTO ABERRANTE ES RESPONSABLE DE UN NUMERO CRECIENTE DE PATOLOGIAS [10; 11].DURANTE SU TRADUCCION, EL PEPTIDO NACIENTE PUEDE SEGUIR UNA RUTA DE PLEGAMIENTO ERRONEA IMPIDIENDO QUE ENCUENTRE LA ESTRUCTURA NATIVA [12]. NOSOTROS DESCUBRIMOS RECIENTEMENTE UN EJEMPLO DRAMATICO DE ESTA POSIBILIDAD CUANDO ANALIZAMOS EL MECANISMO DE UNA ENCEFALOPATIA HEREDITARIA IEE7. MIENTRAS EL DOMINIO DE LA PROTEINA MUTADA ADOPTABA EL PLEGAMIENTO 3D NATIVO IN VITRO, ERA INCAPAZ DE PLEGARSE APROPIADAMENTE CUANDO SE SINTETIZABA IN VIVO. HASTA DONDE NOSOTROS SABEMOS, ESTE HALLAZGO REPRESENTA EL PRIMER EJEMPLO DE UNA ENFERMEDAD HEREDITARIA DEBIDA A UN DEFECTO EN EL PLEGAMIENTO CO-TRADUCCIONAL [13]. ADEMAS, DESCUBRIMOS QUE CALMODULINA, EL SENSOR DE CALCIO PRESENTE EN TODAS LAS CELULAS EUCARIOTAS, JUEGA UN PAPEL DE CHAPERONA DURANTE LA CO-TRADUCCION, Y QUE HAY UNA INFLUENCIA CRITICA DE LA TETRAMERIZACION PARA LA UNION DE CALMODULINA A LOS CANALES KV7. DESCONOCEMOS COMO ESTA RELACION PUEDE AFECTAR AL PAPEL DE CHAPERONA DE LA CALMODULINA. AQUI PROPONEMOS UNA SERIE DE APROXIMACIONES, ALGUNAS NOVELES Y ARRIESGADAS, PARA ILUMINAR EL CONOCIMIENTO DEL PROCESO DE PLEGAMIENTO Y ENSAMBLAJE CO-TRADUCCIONAL. LA COMPRENSION DEL PLEGAMIENTO Y ENSAMBLAJE CO-TRADUCCIONAL CONTRIBUIRIA A LA MEDICINA TRADUCCIONAL. EL PLEGAMIENTO, ENSAMBLAJE Y FUNCION ADECUADA ES DE GRAN IMPORTANCIA PARA ALIVIAR ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA HOMEOSTASIS DE PROTEINAS. LEGAMIENTO CO-TRADUCCIONAL\EPILEPSIA\KCNQ\CANALES IONICOS\CALMODULINA

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