Descripción del proyecto
LAS DEMENCIAS CONSTITUYEN LA PRINCIPAL CAUSA DE DISCAPACIDAD Y DEPENDENCIA EN LA VEJEZ, INCREMENTANDO NOTABLEMENTE LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD, PRESENTAN UNA ALARMANTE CURVA ASCENDENTE QUE PLANTEA RETOS TANTO ECONOMICOS COMO SOCIALES EN UN FUTURO CERCANO, RESULTAN EN UN ENORME ESFUERZO Y COSTE ECONOMICO, SOCIAL Y DE CUIDADOS SANITARIOS, QUE RECAEN PRINCIPALMENTE EN LAS FAMILIAS DE LOS PACIENTES, HASTA LA FECHA NO HAY CURA PARA LA ENFERMEDAD, LA INCIDENCIA DE LAS DEMENCIAS OSCILA ENTRE 5-10 CASOS POR 1000 PERSONA/AÑO EN PACIENTES ENTRE 64-68 AÑOS, Y 40-60 CASOS ENTRE 80-84 AÑOS, EN AMBOS CASOS APARENTEMENTE CON IGUAL DISTRIBUCION DE SEXOS, PERO A PARTIR DE LOS 90 AÑOS, TIENE MAYOR PREVALENCIA ENTRE MUJERES, PARTICULARMENTE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), LA EA ES UNA ENFERMEDAD PROGRESIVA QUE AFECTA A LA MEMORIA Y OTRAS FUNCIONES MENTALES IMPORTANTES, ASI COMO LA CAPACIDAD DE REALIZAR TAREAS SIMPLES, LA EA ES LA PRINCIPAL CAUSA DE DEMENCIA EN PAISES OCCIDENTALES, Y SU INCIDENCIA SE INCREMENTA EXPONENCIALMENTE CON LA EDAD,LA EA SE CARACTERIZA FUNDAMENTALMENTE POR LA ACUMULACION DE PLACAS AMILOIDES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES EN EL CEREBRO, DURANTE LOS ULTIMOS AÑOS, LA LLAMADA HIPOTESIS NEUROINFLAMATORIA HA GANADO RELEVANCIA, POSTULANDO QUE HAY UNA RESPUESTA GLIAL CRONICA Y EXACERBADA QUE CONLLEVA MUERTE NEURONAL MASIVA, ESTA ACTIVACION MICROGLIAL INCONTROLADA INDUCE LA EXPRESION Y LIBERACION DE CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS (IL-1, TNFA, ETC),EN NUESTROS ANTERIORES PROYECTOS SAF2013 & SAF2016, DESCRIBIMOS QUE FAIM-L PUEDE JUGAR UN PAPEL CLAVE EN EA, PORQUE SUS NIVELES DECRECEN DURANTE LA PROGRESION DE LA PATOLOGIA, PARTICULARMENTE EN LA CORTEZA ENTORRINAL Y EL HIPOCAMPO DE MUESTRAS DE PACIENTES CON EA, FAIM ES UNA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA QUE BLOQUEA LA SEÑAL APOPTOTICA A TRAVES DE LOS RECEPTORES DE MUERTE, Y TAMBIEN INHIBIENDO LA UBIQUITINIZACION DE LA PROTEINA ANTIAPOPTOTICA XIAP, FAIM PRESENTA DOS ISOFORMAS, UNA LARGA (FAIM-L) EXPRESADA SOLO EN NEURONAS, Y UNA CORTA (FAIM-S) UBICUA, TAMBIEN DESCRIBIMOS QUE LA ISOFORMA FAIM-L ES NECESARIA PARA LA PROTECCION QUE EJERCE TNF SOBRE LA NEUROTOXICIDAD DEL BETA-AMILOIDE IN VITRO, ADEMAS, FAIM-L JUGARIA UN IMPORTANTE PAPEL EN LA ACTIVIDAD SINAPTICA Y EN LOS MECANISMOS DE GENERACION DE MEMORIA, EN EL PRESENTE PROYECTO PROPONEMOS PROFUNDIZAR EN EL ESTUDIO DEL PAPEL DE FAIM-L EN LA PROGRESION DE EA, PARA ELLO, GENERAREMOS UN ANIMAL KNOCKOUT ESPECIFICO DE LA ISOFORMA FAIM-L (FAIM-L KO) QUE PERMITIRA ESTUDIAR EN DETALLE SU PAPEL EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ADEMAS, OTRAS TRES APROXIMACIONES NOS PERMITIRAN PROFUNDIZAR EN SU PAPEL EN LA PROGRESION DE LA EA: 1) ESTUDIANDO EL FENOTIPO DE LOS RATONES RESULTANTES DE CRUZAR FAIM-L KO CON UN MODELO DE EA (P,EJ,, 5XFAD); 2) SOBREEXPRESANDO FAIM-L MEDIANTE EL USO DE VECTORES ADENOASOCIADOS EN RATONES 5XFAD; Y 3) ANALIZANDO LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL Y POST-TRANSCRIPCIONAL DE FAIM, FINALMENTE, SE EXPLORARA EL POTENCIAL USO DE FAIM-L (O DE PROTEINAS RELACIONADAS CON FAIM-L) COMO POTENCIALES BIOMARCADORES DE LA PROGRESION DE EA EN LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO DE PACIENTES DE EA,EN RESUMEN, ESTE PROYECTO PERMITIRA CONOCER MAS EN DETALLE LA FUNCION FISIOLOGICA DE FAIM-L Y LA DE SU EXPRESION ALTERADA EN EL CONTEXTO DE LA EA, ESTE CONOCIMIENTO PERMITIRA ABRIR NUEVAS OPORTUNIDADES PARA DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA LA EA, Y ASI INCREMENTAR LA CALIDAD DE VIDA DE ESTOS PACIENTES, ALZHEIMER\FAIM\NEUROINFLAMACION