MODELOS PRECLINICOS PERSONALIZADOS PARA NEOPLASIAS MALIGNAS RARAS DE LINFOCITOS...
MODELOS PRECLINICOS PERSONALIZADOS PARA NEOPLASIAS MALIGNAS RARAS DE LINFOCITOS T HUMANOS: UNA NECESIDAD PARA LA TERAPIA DIRIGIDA
EL SINDROME DE SEZARY (SS) ES UNA FORMA LEUCEMICA AGRESIVA DE LINFOMA CUTANEO QUE SE CARACTERIZA POR LINFOCITOS T CD4 MALIGNOS CLONALES CIRCULANTES DE ESPECIFICIDAD TCR DESCONOCIDA. ES UNA ENFERMEDAD ULTRA RARA CON MAL PRONOSTICO...
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Financiación
concedida
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el día 2021-01-01
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Descripción del proyecto
EL SINDROME DE SEZARY (SS) ES UNA FORMA LEUCEMICA AGRESIVA DE LINFOMA CUTANEO QUE SE CARACTERIZA POR LINFOCITOS T CD4 MALIGNOS CLONALES CIRCULANTES DE ESPECIFICIDAD TCR DESCONOCIDA. ES UNA ENFERMEDAD ULTRA RARA CON MAL PRONOSTICO (5 AÑOS DE SUPERVIVENCIA ESPECIFICA DE LA ENFERMEDAD O 5YDSS DE 35%) Y LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO ACTUALES MUESTRAN ALTAS TASAS DE RECAIDA, MORBILIDAD O MORTALIDAD. POR TANTO, SE NECESITA UN TRATAMIENTO EFICAZ Y SEGURO. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL PROPIO TCR MEDIA LA SUPERVIVENCIA, PROLIFERACION Y RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA DE LAS CELULAS SS. PARA DEMOSTRAR ESTA HIPOTESIS Y AVANZAR EN LA COMPRENSION DE LA SS EXISTEN POCOS MODELOS CELULARES IN VITRO O MODELOS DE RATON IN VIVO. NUESTROS DATOS PRELIMINARES PARA ABORDAR ESTE PROBLEMA HAN DEMOSTRADO QUEA) LAS CELULAS T SS PRIMARIAS APENAS CRECEN IN VITRO;B) LOS MODELOS DE RATON HUMANIZADOS NOD SCID GAMMA (NSG) DE CELULAS SS PRIMARIAS DAN LUGAR A REACCIONES DE XENOINJERTO CONTRA HUESPED MEDIADAS POR CELULAS T NO MALIGNAS RESIDUALES DEL INOCULO, POR LO QUE NO RECAPITULAN EL FENOTIPO CLINICO; YC) LAS CELULAS SS PRIMARIAS ALTAMENTE PURIFICADAS NO SE INJERTAN EN RATONES NSG.APROVECHANDO NUESTRA EXPERIENCIA EN EL ESTABLECIMIENTO DE LINEAS DE CELULAS T GENERAMOS VARIAS DE UN PACIENTE CON SS, TANTO MALIGNAS COMO NO MALIGNAS, MEDIANTE ESTIMULOS ALOGENICOS O INFECCION CON VIRUS LINFOTROPICOS. LAS LINEAS MALIGNAS EXPRESAN EL TCR CLONAL ORIGINAL. PROPONEMOS RESPONDER A LAS SIGUIENTES PREGUNTAS:Q1. ¿LAS LINEAS DE CELULAS T SS MALIGNAS RECAPITULAN A LAS CELULAS SS PRIMARIAS Y EN QUE MEDIDA?Q2. ¿SE REQUIERE EL TCR PARA LA SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS T SS MALIGNAS?Q3. ¿CUAL ES LA ESPECIFICIDAD DEL TCR DE LAS CELULAS SS MALIGNAS?Q4. ¿SE PUEDEN UTILIZAR IN VIVO LINEAS DE CELULAS T DE SS MALIGNAS COMO MODELOS PARA LA TERAPIA DE SS?Q5. ¿SE PUEDEN GENERAR LINEAS DE CELULAS T MALIGNAS DISTINTAS DE SS PARA SU USO COMO MODELOS IN VITRO DE OTROS LINFOMAS RAROS Y GRAVES?PARA ELLO ABORDAREMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS EN AL MENOS SEIS PACIENTES CON SS:1.1: COMPARAR POR RNASEQ EL TRANSCRIPTOMA DE LINEAS DE CELULAS T DERIVADAS DE SS MALIGNAS Y NO MALIGNAS CON CELULAS T PRIMARIAS MALIGNAS Y NO MALIGNAS1.2: CARACTERIZAR LAS SECUENCIAS DE TCRA Y B EN LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS1.3: COMPARAR POR SECUENCIACION DE EXONES LAS MUTACIONES SOMATICAS EN LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS2.1: CARACTERIZAR EL SIGNALOSOMA DE LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS EN BUSCA DE INDICADORES DE SEÑALIZACION CONSTITUTIVA DEL TCR Y UTILIZAR INHIBIDORES ESPECIFICOS Y CRISPR PARA ESTABLECER EL POSIBLE PAPEL DE LAS RUTAS QUE EMANAN DEL TCR EN SU SUPERVIVENCIA Y/O PROLIFERACION E IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS3.1: UTILIZAR INMUNOINFORMATICA O MOLECULAS HIBRIDAS PMHC-TCR (MCR) QUE PORTAN PEPTIDOS DE CLASE II CODIFICADOS POR ADNC PARA IDENTIFICAR LA ESPECIFICIDAD DE PHLA DE CLASE II DE LAS CELULAS T SS MALIGNAS4.1: GENERAR Y CARACTERIZAR XENOINJERTOS NSG DE LINEAS MALIGNAS Y NO MALIGNAS PARA ESTUDIOS TERAPEUTICOS PRECLINICOS, INCLUIDO EL ESTUDIO DE INHIBIDORES QUE SE CONSIDEREN EFECTIVOS EN EL OBJETIVO 2.1, Y DE HERRAMIENTAS INMUNOTERAPEUTICAS GENERADAS EN UN PROYECTO PARALELO DE LA AECC5.1: GENERAR LINEAS DE CELULAS T DE OTROS LINFOMAS DE CELULAS T RAROS Y AGRESIVOS, COMO LOS CUTANEOS PRIMARIOS GD (5YDSS 11%), EXTRAGANGLIONARES (16%), O LOS CUTANEOS PRIMARIOS CD8 + EPIDERMOTROPICOS AGRESIVOS (31%) INFOCITO T\CANCER\ENFERMEDAD ULTRA RARA\MEDICINA PERSONALIZADA\LEUCEMIA\MODELOS DE RATON\LINEAS CELULARES\SINDROME DE SEZARY\LINFOMA\TCR