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PID2021-125501OB-I00

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MODELOS PRECLINICOS PERSONALIZADOS PARA NEOPLASIAS MALIGNAS RARAS DE LINFOCITOS...

MODELOS PRECLINICOS PERSONALIZADOS PARA NEOPLASIAS MALIGNAS RARAS DE LINFOCITOS T HUMANOS: UNA NECESIDAD PARA LA TERAPIA DIRIGIDA EL SINDROME DE SEZARY (SS) ES UNA FORMA LEUCEMICA AGRESIVA DE LINFOMA CUTANEO QUE SE CARACTERIZA POR LINFOCITOS T CD4 MALIGNOS CLONALES CIRCULANTES DE ESPECIFICIDAD TCR DESCONOCIDA. ES UNA ENFERMEDAD ULTRA RARA CON MAL PRONOSTICO... ver más

01/01/2021

UCM

393K€

Presupuesto del proyecto: 393K€

Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3285

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Este proyecto no cuenta con búsquedas de partenariado abiertas en este momento.

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Participantes

UCM

Lider

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Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3285

Presupuesto del proyecto 393K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL SINDROME DE SEZARY (SS) ES UNA FORMA LEUCEMICA AGRESIVA DE LINFOMA CUTANEO QUE SE CARACTERIZA POR LINFOCITOS T CD4 MALIGNOS CLONALES CIRCULANTES DE ESPECIFICIDAD TCR DESCONOCIDA. ES UNA ENFERMEDAD ULTRA RARA CON MAL PRONOSTICO (5 AÑOS DE SUPERVIVENCIA ESPECIFICA DE LA ENFERMEDAD O 5YDSS DE 35%) Y LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO ACTUALES MUESTRAN ALTAS TASAS DE RECAIDA, MORBILIDAD O MORTALIDAD. POR TANTO, SE NECESITA UN TRATAMIENTO EFICAZ Y SEGURO. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL PROPIO TCR MEDIA LA SUPERVIVENCIA, PROLIFERACION Y RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA DE LAS CELULAS SS. PARA DEMOSTRAR ESTA HIPOTESIS Y AVANZAR EN LA COMPRENSION DE LA SS EXISTEN POCOS MODELOS CELULARES IN VITRO O MODELOS DE RATON IN VIVO. NUESTROS DATOS PRELIMINARES PARA ABORDAR ESTE PROBLEMA HAN DEMOSTRADO QUEA) LAS CELULAS T SS PRIMARIAS APENAS CRECEN IN VITRO;B) LOS MODELOS DE RATON HUMANIZADOS NOD SCID GAMMA (NSG) DE CELULAS SS PRIMARIAS DAN LUGAR A REACCIONES DE XENOINJERTO CONTRA HUESPED MEDIADAS POR CELULAS T NO MALIGNAS RESIDUALES DEL INOCULO, POR LO QUE NO RECAPITULAN EL FENOTIPO CLINICO; YC) LAS CELULAS SS PRIMARIAS ALTAMENTE PURIFICADAS NO SE INJERTAN EN RATONES NSG.APROVECHANDO NUESTRA EXPERIENCIA EN EL ESTABLECIMIENTO DE LINEAS DE CELULAS T GENERAMOS VARIAS DE UN PACIENTE CON SS, TANTO MALIGNAS COMO NO MALIGNAS, MEDIANTE ESTIMULOS ALOGENICOS O INFECCION CON VIRUS LINFOTROPICOS. LAS LINEAS MALIGNAS EXPRESAN EL TCR CLONAL ORIGINAL. PROPONEMOS RESPONDER A LAS SIGUIENTES PREGUNTAS:Q1. ¿LAS LINEAS DE CELULAS T SS MALIGNAS RECAPITULAN A LAS CELULAS SS PRIMARIAS Y EN QUE MEDIDA?Q2. ¿SE REQUIERE EL TCR PARA LA SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS T SS MALIGNAS?Q3. ¿CUAL ES LA ESPECIFICIDAD DEL TCR DE LAS CELULAS SS MALIGNAS?Q4. ¿SE PUEDEN UTILIZAR IN VIVO LINEAS DE CELULAS T DE SS MALIGNAS COMO MODELOS PARA LA TERAPIA DE SS?Q5. ¿SE PUEDEN GENERAR LINEAS DE CELULAS T MALIGNAS DISTINTAS DE SS PARA SU USO COMO MODELOS IN VITRO DE OTROS LINFOMAS RAROS Y GRAVES?PARA ELLO ABORDAREMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS EN AL MENOS SEIS PACIENTES CON SS:1.1: COMPARAR POR RNASEQ EL TRANSCRIPTOMA DE LINEAS DE CELULAS T DERIVADAS DE SS MALIGNAS Y NO MALIGNAS CON CELULAS T PRIMARIAS MALIGNAS Y NO MALIGNAS1.2: CARACTERIZAR LAS SECUENCIAS DE TCRA Y B EN LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS1.3: COMPARAR POR SECUENCIACION DE EXONES LAS MUTACIONES SOMATICAS EN LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS2.1: CARACTERIZAR EL SIGNALOSOMA DE LAS LINEAS MALIGNAS VS CELULAS SS PRIMARIAS EN BUSCA DE INDICADORES DE SEÑALIZACION CONSTITUTIVA DEL TCR Y UTILIZAR INHIBIDORES ESPECIFICOS Y CRISPR PARA ESTABLECER EL POSIBLE PAPEL DE LAS RUTAS QUE EMANAN DEL TCR EN SU SUPERVIVENCIA Y/O PROLIFERACION E IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS3.1: UTILIZAR INMUNOINFORMATICA O MOLECULAS HIBRIDAS PMHC-TCR (MCR) QUE PORTAN PEPTIDOS DE CLASE II CODIFICADOS POR ADNC PARA IDENTIFICAR LA ESPECIFICIDAD DE PHLA DE CLASE II DE LAS CELULAS T SS MALIGNAS4.1: GENERAR Y CARACTERIZAR XENOINJERTOS NSG DE LINEAS MALIGNAS Y NO MALIGNAS PARA ESTUDIOS TERAPEUTICOS PRECLINICOS, INCLUIDO EL ESTUDIO DE INHIBIDORES QUE SE CONSIDEREN EFECTIVOS EN EL OBJETIVO 2.1, Y DE HERRAMIENTAS INMUNOTERAPEUTICAS GENERADAS EN UN PROYECTO PARALELO DE LA AECC5.1: GENERAR LINEAS DE CELULAS T DE OTROS LINFOMAS DE CELULAS T RAROS Y AGRESIVOS, COMO LOS CUTANEOS PRIMARIOS GD (5YDSS 11%), EXTRAGANGLIONARES (16%), O LOS CUTANEOS PRIMARIOS CD8 + EPIDERMOTROPICOS AGRESIVOS (31%) INFOCITO T\CANCER\ENFERMEDAD ULTRA RARA\MEDICINA PERSONALIZADA\LEUCEMIA\MODELOS DE RATON\LINEAS CELULARES\SINDROME DE SEZARY\LINFOMA\TCR

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