Descripción del proyecto
LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS NOS MUESTRAN LA GRAN PREVALENCIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN EL MUNDO DESARROLLADO: APROX. EL 5-10% DE SU POBLACION SE VE AFECTADO POR UNA DE ESTAS ENFERMEDADES, QUE SON SON CRONICAS Y DEBILITANTES, Y PRODUCEN UN ENORME IMPACTO SOCIAL Y ECONOMICO EN LA SOCIEDAD. ENTENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE GOBIERNAN LA APARICION Y EL DESARROLLO DE ESTAS ENFERMEDADES ES, PUES, UNO DE LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE LA INVESTIGACION EN INMUNOLOGIA. LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SE INICIAN COMO CONSECUENCIA DE FALLOS EN LA REGULACION DEL SISTEMA INMUNE, SOBRE TODO POR DEFECTOS EN LOS MECANISMOS DE TERMINACION DE LAS RESPUESTAS MEDIADAS POR CELULAS T, Y POR EL MAL FUNCIONAMIENTO DE LOS MECANISMOS DE TOLERANCIA PERIFERICA. LA HIPERACTIVACION PATOLOGICA DE ALGUNAS VIAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR, Y LA ACUMULACION DE CELULAS HEMATOPOYETICAS QUE EXPRESAN MARCADORES DE ACTIVACION SON DOS DE LAS CARACTERISTICAS MAS COMUNES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS.NUESTRO PRINCIPAL OBJETIVO ES INVESTIGAR LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE OPERAN EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES, CON EL PROPOSITO DE IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS FARMACOLOGICAS Y NUEVAS ESTRATEGIAS PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA EN DICHAS ENFERMEDADES. PARA ELLO ESTUDIAREMOS EN PRIMER LUGAR LAS RUTAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR QUE CUANDO ESTAN HIPERACTIVAS INDUCEN AUTOINMUNIDAD O INFLAMACION, Y EN SEGUNDO LUGAR, ANALIZAREMOS LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES RESPONSABLES DEL MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA PERIFERICA EN EL SISTEMA INMUNE, CUYO MAL FUNCIONAMIENTO ORIGINA AUTOINMUNIDAD. ESTE PROYECTO CONTRIBUIRA A SEIS ASPECTOS CONCRETOS QUE PERMITIRAN INCREMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO ACTUAL DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES IMPLICADOS EN LA INICIACION Y PROGRESION DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES EN MODELOS MURINOS, Y ADEMAS, NOS PERMITIRAN DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS:1) CARACTERIZACION DE LA FUNCION DE P110GAMMA PI3K EN LA ACTIVACION DE CELULAS T Y LA AUTOINMUNIDAD, 2) CARACTERIZACION DE LA FUNCION DE P110DELTA PI3K EN EL ESTROMA LINFOIDE Y SU IMPLICACION EN LA INICIACION Y EL CONTROL DE LA RESPUESTA INMUNE Y AUTOINMUNIDAD. 3) ANALISIS DE COMO P85BETA PI3K CONTRIBUYE A LA COESTIMULACION MEDIADA POR CD28 EN EL PROCESO DE ACTIVACION TANTO DE CELULAS T EFECTORAS COMO DE CELULAS T REGULADORAS: EVALUAREMOS IN VIVO DE QUE FORMA LA DELECION DE LA ISOFORMA P85BETA AFECTA AL INICIO Y AL DESARROLLO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE. 4) INVESTIGAREMOS LA CONTRIBUCION EXACTA DE NKG2D A LA APARICION Y DESARROLLO DE PROCESOS AUTOINMUNES. 5) ANALIZAREMOS EL CROSS-TALK ENTRE LOS REGULADORES NEGATIVOS DE LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T QUE MANTIENE A LAS CELULAS T QUIESCENTES, Y LAS ISOFORMAS DE PI3K, Y SI ESTE CROSS-TALK TIENE ALGUN PAPEL EN AUTOINMUNIDAD. 6) DESARROLLO Y VALIDACION DE UN SISTEMA BASADO EN NANOPARTICULAS PARA LA LIBERACION CONTROLADA Y LOCALIZADA DE LOS PEQUEÑOS RNAS DE INTERFERENCIA (SIRNA), MICRORNAS Y ANTAGOMIRS PARA SILENCIAR GENES ESPECIFICOS: APLICACIONES TERAPEUTICAS EN LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE.ESTE PROYECTO SERA LA CONTINUACION DEL TRABAJO PREVIO DE NUESTRO GRUPO, QUE YA HA DADO LUGAR A IMPORTANTES CONTRIBUCIONES EN VARIOS DE LAS LINEAS DE INVESTIGACION MENCIONADAS. EN RESUMEN, NUESTRO OBJETIVO ES IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN PATOLOGIAS INFLAMATORIAS AUTOINMUNES, LO QUE NOS PERMITIRA EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS RACIONALES, EFICACES Y ESPECIFICAS PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA UTOINMUNIDAD\NUEVAS TERAPIAS\PI3K\NANOBIOMEDICINA\TOLERANCIA PERIFERICA\ACTIVACION DE CELULA T\COESTIMULACION