Descripción del proyecto
LA VIA DE HH ES UNA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑAL MUY CONSERVADA EVOLUTIVAMENTE QUE MEDIA NUMEROSOS PROCESOS DE PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y FORMACION DE PATRON DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO, HA SIDO IMPLICADA, ADEMAS, EN VARIAS ENFERMEDADES HUMANAS QUE VAN DESDE DISTINTOS TIPOS DE CANCER HASTA DEFECTOS EN EL DESARROLLO, UN COMPONENTE CENTRAL DE LA VIA DE HH ES SU RECEPTOR, PATCHED (PTC), EN AUSENCIA DE HH, PTC REPRIME LA ACTIVIDAD DE SMOOTHENED (SMO), EL TRANSDUCTOR ESENCIAL DE LA VIA, LA UNION DE HH A PTC INHIBE LA REPRESION QUE ESTE EJERCE SOBRE SMO, TRANSDUCIENDOSE ASI LA SEÑAL QUE ACTIVA LOS DISTINTOS GENES DIANA, A PESAR DE SU PAPEL CENTRAL EN LA VIA DE HH, SU CONSERVACION EVOLUTIVA E IMPLICACION EN ENFERMEDADES HUMANAS, NUESTRO CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE COMO PTC REALIZA SUS FUNCIONES ES TODAVIA MUY LIMITADO, EL PRIMER OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE EL MODO DE ACCION DE PTC IN VIVO, UTILIZANDO EL DISCO IMAGINAL DE ALA DE DROSOPHILA COMO SISTEMA MODELO, ADEMAS, SE PRETENDE TAMBIEN USAR EL DISCO DE ALA PARA IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR NUEVOS GENES DIANA DE LA VIA, CON EL ANIMO DE ENTENDER MEJOR EL PAPEL DE HH DURANTE EL DESARROLLO,ADEMAS DE TENER MULTIPLES ROLES DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO, HH TAMBIEN JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN EL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS Y EN LA REGULACION DE POBLACIONES DE CELULAS MADRE EN DISTINTOS ORGANOS ADULTOS, HH TIENE, POR EJEMPLO, UN PAPEL CRITICO DURANTE EL DESARROLLO GASTROINTESTINAL DE MAMIFEROS DETERMINANDO EL PATRON AXIAL DEL INTESTINO A TRAVES DE INTERACCIONES EPITELIO-MESENQUIMA Y, ADEMAS, JUEGA TAMBIEN UN PAPEL ESENCIAL EN EL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS INTESTINAL Y LA DIFERENCIACION DEL COLON EN ADULTOS, EL PAPEL DE HH EN MAMIFEROS ADULTOS ESTA, PERO, TODAVIA POCO ENTENDIDO DEBIDO A QUE LA LETALIDAD EMBRIONARIA DE LA MAYORIA DE LOS MUTANTES IMPLICADOS EN LA VIA DE HH HA DIFICULTADO ENORMEMENTE SU ESTUDIO, EL SEGUNDO OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA PRETENDE UTILIZAR LA GRAN CAPACIDAD DE ANALISIS GENETICO QUE OFRECE DROSOPHILA PARA DISECCIONAR EL PAPEL DE LA VIA DE HH EN ADULTOS, TANTO EN LA MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS COMO EN LA REGULACION DE LAS CELULAS MADRE, UTILIZANDO EL INTESTINO DE DROSOPHILA COMO SISTEMA MODELO, LA ELECCION DEL INTESTINO DE DROSOPHILA COMO SISTEMA MODELO SE DEBE A LA ALTA SIMILITUD ENTRE LOS INTESTINOS DE MAMIFEROS Y DE DROSOPHILA, TANTO A NIVEL DE ORGANIZACION CELULAR COMO DE REGULACION DE SUS CELULAS MADRE, ESTAS SIMILITUDES NOS HAN LLEVADO A PLANTEARNOS LA POSIBILIDAD DE GENERAR UN MODELO DE ENFERMEDAD GENETICA HUMANA EN DROSOPHILA, ASI, NUESTRO TERCER OBJETIVO ES GENERAR UN MODELO DE CANCER COLORRECTAL (CRC) EN DROSOPHILA, EL CRC ES EL SEGUNDO TIPO DE CANCER MAS COMUN, CON UN MILLON DE NUEVOS CASOS DIAGNOSTICADOS CADA AÑO EN EL MUNDO, PARTIMOS DE LA HIPOTESIS QUE INDUCIENDO LAS MISMAS MUTACIONES QUE GENERAN CRC EN HUMANOS SEREMOS CAPACES DE REPRODUCIR LA PROGRESION DE ADENOMA A CARCINOMA EN EL INTESTINO DE DROSOPHILA, EL ESTABLECIMIENTO DE UN MODELO DE CANCER COLORRECTAL EN DROSOPHILA PUEDE PROPORCIONAR UNAS EXTRAORDINARIAS CAPACIDADES EXPERIMENTALES QUE AYUDARIAN A RESPONDER CUESTIONES BASICAS DE BIOLOGIA DE LAS CELULAS MADRE Y PROGRESION DEL CANCER EN UN FUTURO PROXIMO, ADEMAS, LA IDENTIFICACION DE LOS ELEMENTOS IMPLICADOS EN LA PROGRESION DEL CRC PODRIA REVELAR TAMBIEN NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ESTA ENFERMEDAD,