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RTI2018-094929-B-I00

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INTERACCIONES FUNCIONALES DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINAS 1 Y MAHOGUNINA EN LA SU...

INTERACCIONES FUNCIONALES DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINAS 1 Y MAHOGUNINA EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y PROGRESION EN MELANOMA CADA AÑO SE DIAGNOSTICAN EN EUROPA MAS DE 170000 CASOS DE MELANOMA Y MAS DE 28000 INDIVIDUOS FALLECEN POR ESTA CAUSA, EL MELANOMA CAUSA EL 80% DE LAS MUERTES POR CANCER DE PIEL, SIENDO EL CANCER CUYA INCIDENCIA AUMENTA MAS RAPIDAM... ver más

01/01/2018

278K€

Presupuesto del proyecto: 278K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE MURCIA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 912

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE MURCIA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 912

Presupuesto del proyecto 278K€

Descripción del proyecto CADA AÑO SE DIAGNOSTICAN EN EUROPA MAS DE 170000 CASOS DE MELANOMA Y MAS DE 28000 INDIVIDUOS FALLECEN POR ESTA CAUSA, EL MELANOMA CAUSA EL 80% DE LAS MUERTES POR CANCER DE PIEL, SIENDO EL CANCER CUYA INCIDENCIA AUMENTA MAS RAPIDAMENTE EN LOS HOMBRES Y EL SEGUNDO EN LAS MUJERES, EXISTE UNA RELACION CAUSAL ENTRE EL DAÑO PROVOCADO EN EL ADN POR LA RADIACION ULTRAVIOLETA (UVR) Y EL MELANOMA, LA SENSIBILIDAD INDIVIDUAL A LA CARCINOGENESIS INDUCIDA POR UVR ES DIFERENTE Y DEPENDE FUERTEMENTE DE LA FUNCION DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINAS 1 (MC1R), UN RECEPTOR PLEIOTROPICO ACOPLADO A PROTEINAS G, EL GEN MC1R HUMANO ES MUY POLIMORFICO: EL 50% DE LOS INDIVIDUOS CAUCASICOS PORTA AL MENOS UN ALELO VARIANTE ASOCIADO A UN RIESGO DE MELANOMA 60 % MAYOR QUE EL DE PORTADORES DEL ALELO SILVESTRE, LA ASOCIACION DE MC1R VARIANTE Y MELANOMA SE ATRIBUYE A SU SEÑALIZACION DEFICIENTE VIA AMPC, LA ACTIVACION DE MC1R SILVESTRE DESENCADENA UNA RESPUESTA EFICIENTE DE REPARACION DE LESIONES DEL ADN INDUCIDAS POR EL UVR DE FORMA DEPENDIENTE DE AMPC, ESTA PROTECCION ESTARIA COMPROMETIDA EN PORTADORES DE MC1R VARIANTE, SIN EMBARGO, RESULTADOS DE NUESTRO PROYECTO PREVIO CUESTIONAN ESTA VISION AL MOSTRAR QUE EXISTEN RESPUESTAS DE REPARACION DE ADN DEPENDIENTES DE MC1R VARIANTE E INDEPENDIENTES DE AMPC, ASI, LAS BASES MOLECULARES DE LA RELACION DE MC1R VARIANTE Y MELANOMA SIGUEN MAL DEFINIDAS, POR ELLO, ES FUNDAMENTAL ESTUDIAR LA POSIBLE RESPUESTA AL DAÑO AL ADN PROMOVIDA POR MC1R VARIANTE Y LAS VIAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS PARA DESARROLLAR ESTRATEGIAS EFICACES DE FOTOPROTECCION EN PORTADORES DE GENOTIPOS DE RIESGO, MAHOGUNIN RING FINGER 1 (MGRN1) ES UNA E3 UBIQUITINA LIGASA QUE INTERACCIONA CON MC1R E INHIBE SU ACOPLAMIENTO A AMPC, ALGUNAS ISOFORMAS DE MGRN1 SE TRANSLOCAN AL NUCLEO TRAS UNIRSE A MC1R MEDIANTE UN MECANISMO DESCONOCIDO Y POSIBLEMENTE DEPENDIENTE DEL GENOTIPO MC1R, ESTE TRAFICO NUCLEOCITOPLASMICO PODRIA SER RELEVANTE YA QUE EN NEURONAS LAS ISOFORMAS NUCLEARES, PERO NO LAS CITOSOLICAS, PROTEGEN FRENTE A CIERTOS TIPOS DE ESTRES CELULAR, NUESTRO GRUPO HA MOSTRADO QUE EL SILENCIAMIENTO DE MGRN1 EN CELULAS DE MELANOMA HUMANO AUMENTA LA EXPRESION DE E2F1 Y SUS DIANAS TRANSCRIPCIONALES Y ALTERA LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR CON UNA RETENCION EN FASE S, DESCONOCEMOS SI ESTOS EFECTOS ESTAN MEDIADOS POR LAS ISOFORMAS NUCLEARES, CITOSOLICAS O AMBAS, TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA EXPRESION DE MGRN1 EJERCE, POR MECANISMOS AUN MAL COMPRENDIDOS, UN FUERTE EFECTO SOBRE EL FENOTIPO DE CELULAS DE MELANOMA DE RATON YA QUE UNA EXPRESION BAJA O NULA CAUSA UN FENOTIPO MAS DIFERENCIADO Y MENOS METASTATICO QUE EL ASOCIADO A LA EXPRESION NORMAL, LOS DATOS ACERCA DE CELULAS DE MELANOMA HUMANO SON AUN FRAGMENTARIOS, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE MGRN1 SERIA UN DETERMINANTE DEL FENOTIPO MALIGNO DE CELULAS DE MELANOMA HUMANO A TRAVES DE LA REGULACION DE LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR Y/O DE SUS PROPIEDADES DE MOVILIDAD E INVASION, ADEMAS, YA QUE LA INTERACCION CON MC1R PROVOCA LA TRANSLOCACION DE MGRN1 AL NUCLEO, MUCHOS EFECTOS DE MGRN1 SOBRE EL FENOTIPO DE LAS CELULAS DE MELANOMA PODRIAN DEPENDER DEL GENOTIPO MC1R, EN CONSECUENCIA, PROPONEMOS CARACTERIZAR LA FUNCION DE MC1R Y MGRN1 SOBRE LA ESTABILIDAD GENOMICA, LA INICIACION Y LA PROGRESION DEL MELANOMA CON ENFASIS EN EL GENOTIPO DE MC1R, EL NIVEL DE EXPRESION DE MGRN1 Y LA INTERACCION DE AMBAS, LOS RESULTADOS PERMITIRAN DISEÑAR MEJORES ESTRATEGIAS PREVENTIVAS Y EVALUAR MGRN1 COMO DIANA TERAPEUTICA POTENCIAL, MELANOMA\RECEPTOR DE MELANOCORTINAS 1\MAHOGUNINA\SEÑALIZACIÓN\RESPUESTA AL DAÑO AL ADN\CICLO CELULAR\CÁNCER

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