INHIBICION DE LAS CELULAS T REGULADORAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER O EL ALZH...
INHIBICION DE LAS CELULAS T REGULADORAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER O EL ALZHEIMER
LAS CELULAS T REGULADORAS (TREG) SON UN LINAJE DE LINFOCITOS DISTINTO DOTADO DE PROPIEDADES INHIBITORIAS QUE AFECTAN A LA ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNE. SE CARACTERIZAN POR LA EXPRESION DE CD25 Y EL FACTOR DE TRANSCRIPCION FOXP3 Q...
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Financiación
concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto
el día 2016-01-01
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Descripción del proyecto
LAS CELULAS T REGULADORAS (TREG) SON UN LINAJE DE LINFOCITOS DISTINTO DOTADO DE PROPIEDADES INHIBITORIAS QUE AFECTAN A LA ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNE. SE CARACTERIZAN POR LA EXPRESION DE CD25 Y EL FACTOR DE TRANSCRIPCION FOXP3 QUE SE REQUIERE PARA SU DESARROLLO Y FUNCION SUPRESORA. ESTAS CELULAS PUEDEN INHIBIR LA ACTIVACION DE OTRAS CELULAS T Y SON NECESARIOS PARA LA PROTECCION CONTRA LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES. SIN EMBARGO, SU FUNCION INMUNORREGULADORA PUEDE FAVORECER EL DESARROLLO DE ENFERMEDADES COMO EL CANCER O LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. LA PRESENCIA DE CELULAS TREG EN MUCHOS TUMORES Y SU ACCION INMUNOSUPRESORA SE HA ASOCIADO CON UN PEOR PRONOSTICO DE LA ENFERMEDAD Y UNA SUPERVIVENCIA REDUCIDA. DEL MISMO MODO, ES CADA VEZ MAS ACEPTADO QUE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL REQUIERE DE LA ACCION DEL SISTEMA INMUNE PARA TODO LOS PROCESOS DE REGENERACION Y HOMEOSTASIS Y QUE LAS CELULAS TREG QUE SE ACUMULAN EN EL PLEXO COROIDEO PUEDEN DIFICULTAR ESTA ACCION PROMOVIENDO Y AGRAVANDO ENFERMEDADES DEGENERATIVAS COMO EL ALZHEIMER. POR ELLO, LA INHIBICION DE LA FUNCION DE TREG EN ESTOS TIPOS DE PACIENTES CONSTITUYEN UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA MUY RELEVANTE. ACTUALMENTE NO EXISTE NINGUNA ESTRATEGIA CAPAZ DE INHIBIR ESPECIFICAMENTE LA ACCION DE LAS TREG. NUESTRO GRUPO HA TRABAJADO EN DOS ESTRATEGIAS PARA LA BUSQUEDA DE INHIBIDORES DE FOXP3. POR UN LADO, MEDIANTE EL USO DE UNA LIBRERIA DE FAGOS, HEMOS IDENTIFICADO VARIOS PEPTIDOS CAPACES DE UNIRSE A FOXP3 Y BLOQUEAR SU DIMERIZACION, SU TRASLOCACION AL NUCLEO Y LA ACTIVIDAD DE LAS TREG IN VITRO E IN VIVO. TRAS UN PROCESO DE OPTIMIZACION DE LA SECUENCIA DE ESTOS PEPTIDOS, HEMOS DESARROLLADO UNA MOLECULA PEPTIDICA OPTIMIZADA (CM-1215) CON UNA ACTIVIDAD Y ESTABILIDAD SUPERIORES AL PEPTIDO ORIGINAL. POR OTRO LADO, SE SABE QUE LA INTERACCION ENTRE FOXP3 Y NFAT ES CRUCIAL PARA CONFERIR FUNCION SUPRESORA A LAS TREG. ASI, BASADOS EN LOS DATOS DE LA ESTRUCTURA CRISTALOGRAFICA DEL COMPLEJO QUE FORMAN FOXP3:NFAT Y EL DNA, HEMOS IDENTIFICADO UN PEPTIDO CAPAZ DE BLOQUEAR ESTA INTERACCION. SOBRE LA BASE DE ESTE TRABAJO INICIAMOS UN PROGRAMA DE BUSQUEDA DE MOLECULAS PEQUEÑAS CAPACES DE PREVENIR LA INTERACCION FOXP3:NFAT. DESPUES DE UN CRIBADO VIRTUAL DE MAS DE 12 MILLONES DE MOLECULAS, Y DESPUES DE LA SELECCION IN VITRO DE MOLECULAS SELECCIONADAS EN DIFERENTES ENSAYOS BIOQUIMICOS Y CELULARES HEMOS IDENTIFICADO 4 MOLECULAS (HITS) CAPACES DE ALTERAR ESTA INTERACCION E INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LAS CELULAS TREG IN VITRO. ESTAS MOLECULAS Y PEPTIDOS SON COMPUESTOS "FIRST IN CLASS" CAPACES DE INHIBIR LA ACTIVIDAD TREG Y TIENEN UN GRAN POTENCIAL PARA SU APLICACION EN CONDICIONES PATOLOGICAS HUMANAS DONDE LA ACTIVIDAD TREG ES PERJUDICIAL. EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS REALIZAR UN PROCESO DE OPTIMIZACION DE ESTOS HITS PARA MEJORAR SUS CARACTERISTICAS FARMACODINAMICAS Y DE ACTIVIDAD PARA ENSAYAR SU POTENCIAL TERAPEUTICO IN VIVO EN DIFERENTES MODELOS DE CANCER Y EN UN MODELO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. ESTE TRABAJO NOS PERMITIRA REALIZAR LA PRUEBA DE CONCEPTO DE ESTA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA Y AL MISMO TIEMPO NOS PERMITIRA EL DESARROLLO DE COMPUESTOS CON POTENCIAL PARA AVANZAR HACIA ENSAYOS CLINICOS EN PACIENTES CON ESTAS ENFERMEDADES PARA LAS QUE NO EXISTE UNA TERAPIA EFICAZ. ÉLULAS T REGULADORAS (TREG)\INMUNOTERAPIA\INHIBIDORES\ALZHEIMER\CÁNCER\FOXP3