PID2021-125946OB-I00
Financiado
INGENIERIA DE GANANCIA DE FUNCION DE PROTEINAS IN SILICO PARA NUEVAS APLICACIONE...
INGENIERIA DE GANANCIA DE FUNCION DE PROTEINAS IN SILICO PARA NUEVAS APLICACIONES Y TERAPIAS
EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES AVANZAR EN LA PREDICCION COMPUTACIONAL DE ALTERACIONES BENEFICIOSAS EN PROTEINAS QUE, CONSERVANDO SUS ESTRUCTURAS SECUNDARIAS Y TERCIARIAS, MEJOREN UNA PROPIEDAD EXISTENTE DESEADA O INSTAL...
EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES AVANZAR EN LA PREDICCION COMPUTACIONAL DE ALTERACIONES BENEFICIOSAS EN PROTEINAS QUE, CONSERVANDO SUS ESTRUCTURAS SECUNDARIAS Y TERCIARIAS, MEJOREN UNA PROPIEDAD EXISTENTE DESEADA O INSTALEN NUEVAS FUNCIONALIDADES EN ELLAS. EL NUCLEO DEL PROYECTO CONSISTE EN UTILIZAR METODOLOGIA MULTIESCALA BASADA TANTO EN PRINCIPIOS FISICOS (MECANICA CUANTICA, DOCKING Y DINAMICA MOLECULAR, ROSETTA) COMO EN METODOS AGNOSTICOS BASADOS EN DATOS (DEEP LEARNING, ALPHAFOLD) PARA DISEÑAR MUTACIONES Y NUEVOS REACTIVOS DE BIOCONJUGACION PARA PROTEINAS CON IMPLICACIONES EN QUIMICA, BIOLOGIA Y BIOMEDICINA.EN PRIMER LUGAR, SE EXPLORARA LA PROMISCUIDAD QUIMICA DE ARQUITECTURAS PROTEICAS PRIVILEGIADAS PARA CATALIZAR REACCIONES DIFERENTES A AQUELLAS PARA LAS QUE FUERON DISEÑADAS Y/O EVOLUCIONADAS. ESTE OBJETIVO INCLUYE: A) LOGRAR DIASTEREOSELECTIVIDAD Y ENANTIOSELECTIVIDAD COMPLETAS PERO DIFERENTES UTILIZANDO LOS MISMOS REACTIVOS, Y B) PROMOVER REACCIONES QUE IMPLIQUEN REACTIVOS Y MECANISMOS DISTINTOS. PARA EL PRIMER OBJETIVO, SE REDISEÑARA EL SITIO ACTIVO DE UNA DIELS-ALDERASA PARA OBTENER TODOS LOS POSIBLES ESTEREOISOMEROS EN UNA TRANSFORMACION CON UTILIDAD SINTETICA. PARA EL SEGUNDO OBJETIVO, SE REMODELARA UNA METALOENZIMA ALTAMENTE ADAPTABLE, CON EL FIN DE CATALIZAR REDUCCIONES DE ALQUENOS Y REACCIONES RETRO-ALDOLICAS CON ELEVADA SELECTIVIDAD. EN SEGUNDO LUGAR, SE ABORDARA LA TERMOESTABILIZACION DE LA FRATAXINA, QUE ES UNA PROTEINA MITOCONDRIAL IMPLICADA EN EL TRANSPORTE Y ALMACENAMIENTO DE HIERRO CUYA EXPRESION REDUCIDA ES LA CAUSA DE LA ATAXIA DE FRIEDREICH, UNA ENFERMEDAD GENETICA AUTOSOMICA RECESIVA CON GRAVES SINTOMAS NEUROLOGICOS. EL OBJETIVO ES PRODUCIR UNA VARIANTE DE FRATAXINA CON MAYOR ESTABILIDAD INNATA AL DESPLEGAMIENTO, QUE PODRIA ADMINISTRARSE COMO TRATAMIENTO MEDICO MEDIANTE TERAPIA DE SUSTITUCION PROTEICA O TERAPIA GENICA. SIGNIFICATIVAMENTE, LA FUNCION NATIVA DE LA PROTEINA DE ENSAMBLAR GRUPOS DE HIERRO E INTERACTUAR CON OTRAS PROTEINAS DEBE CONSERVARSE.EN TERCER LUGAR, SE DISEÑARAN NUEVOS REACTIVOS PARA PRODUCIR CONJUGADOS ANTICUERPO-FARMACO ANTITUMORALES HOMOGENEOS Y EFICACES. LAS ORTO- Y PARA-QUINONAS HAN DEMOSTRADO UN GRAN POTENCIAL COMO AGENTES ANTICANCERIGENOS, PERO SE HAN DESCARTADO EN GRAN MEDIDA PARA USO CLINICO DEBIDO A SU TOXICIDAD SISTEMICA. SE DISEÑARAN UNIONES QUIMICAS ADECUADAS PARA EL ENMASCARAMIENTO DE LA ACTIVIDAD REDOX DE LAS QUINONAS Y SU BIOCONJUGACION CON EL ANTICUERPO. POR ULTIMO, SE DESARROLLARAN NUEVOS PROCEDIMIENTOS PARA LA MODIFICACION SELECTIVA DE AMINOACIDOS ESCASAMENTE USADOS EN BIOCONJUGACION, COMO LA HISTIDINA. PARA ELLO SE DISEÑARAN ALQUENOS DE TIPO 2 CON PROPIEDADES ELECTRONICAS ADAPTADAS PARA LOGRAR QUIMIOSELECTIVIDAD FRENTE A AMINOACIDOS COMPETITIVOS COMO LISINA Y CISTEINA.LA CONSECUCION DE ESTOS OBJETIVOS IMPLICA NUMEROSOS RETOS: A) NAVEGAR EFICAZMENTE POR LA CONSTELACION DE POSIBILIDADES MUTACIONALES DE LAS PROTEINAS; B) INTEGRAR LOS NUMEROSOS FACTORES INTERDEPENDIENTES QUE DEFINEN LA ACTIVIDAD DE UNA PROTEINA CON EL FIN DE MAXIMIZAR UNA FUNCION DESEADA SIN COMPROMETER SU EXPRESION E INTEGRIDAD ESTRUCTURAL; C) TRATAMIENTO DE LA SOLVATACION Y LOS EFECTOS DE ENTORNO, COMO EL PH GLOBAL Y A LA ACIDEZ/BASICIDAD LOCAL DE GRUPOS FUNCIONALES Y CADENAS LATERALES EN REACCIONES DE BIOCONJUGACION. PARA HACER FRENTE A ESTOS RETOS, SE COMBINARAN NUESTRA EXPERIENCIA COMPUTACIONAL CON VALIDACIONES EXPERIMENTALES TEMPRANAS DE LAS PREDICCIONES. ROTEINAS\MECANICA CUANTICA\DINAMICA MOLECULAR\DOCKING\MODIFICACION DE PROTEINAS\TERAPIA DE REEMPLAZO\BIOCATALISIS\TERMOESTABILIDAD\ANTICUERPOS\ENZIMAS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
163K€
Líder del proyecto
ASOCIACION CENTRO DE INVESTIGACION COOPERATIV...
Actividades de organizaciones profesionales asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
Perfil tecnológico
TRL
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