Descripción del proyecto
DOS DE LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE ESTE GRUPO DE INVESTIGACION SE CENTRAN EN IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN CANCER Y EN DESARROLLAR HERRAMIENTAS QUE MEJOREN LA EFICIENCIA DE LAS TERAPIAS ANTI-TUMORALES ACTUALES, PARA FACILITAR ESTA TAREA ESTA PROPUESTA SE CENTRA EN ESTUDIAR LOS MECANISMOS DE TUMOROGENESIS Y EN LOS REGULADORES DE LA MUERTE CELULAR INDUCIDOS POR TRATAMIENTOS ANTI-TUMORALES DE USO COMUN,PARA ESTUDIAR LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA FORMACION DE TUMORES HEMOS COMPARADO EL TRANSCRIPTOMA DE CELULAS TUMORALES CON EL DE CELULAS INMORTALES, PERO NO TUMORALES, LO QUE NOS HA PERMITIDO IDENTIFICAR >1600 GENES EXPRESADOS DIFERENCIALMENTE, EL ESTUDIO DE UNO DE ESTOS GENES, CDCA7, HA MOSTRADO QUE SE ENCUENTRA SOBRE-EXPRESADO EN LINEAS CELULARES DE MULTIPLES NEOPLASIAS LINFOIDES Y QUE SU EXPRESION ELEVADA EN LAS DE LINFOMA DE BURKITT ES NECESARIA PARA SU CAPACIDAD TUMOROGENICA Y SU CRECIMIENTO INDEPENDIENTE DE ANCLAJE, OBSERVACIONES PRELIMINARES SUGIEREN QUE TAMBIEN ES NECESARIA PARA LA INVASION Y MIGRACION DE ESTAS CELULAS, PROPONEMOS ANALIZAR SU EXPRESION EN MUESTRAS TUMORALES DE PACIENTES ONCOHEMATOLOGICOS, ESTUDIAR EN DETALLE LA PARTICIPACION DE CDCA7 EN LA MIGRACION E INVASION TUMORAL E INVESTIGAR LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS, DADO QUE EL CRECIMIENTO INDEPENDIENTE DE ANCLAJE ES UNA CARACTERISTICA EXCLUSIVA DE LAS CELULAS TUMORALES, TAMBIEN INVESTIGAREMOS LOS MECANISMOS REGULADORES DEL CRECIMIENTO INDEPENDIENTE DE ANCLAJE POR CDCA7, LOS RESULTADOS OBTENIDOS CON CDCA7 APOYAN QUE NUESTRO ESTUDIO TRANSCRIPTOMICO PUEDE SERVIR PARA IDENTIFICAR GENES IMPLICADOS EN TRANSFORMACION TUMORAL, POR LO QUE ANALIZAREMOS LA EXPRESION DE GENES ADICIONALES DE ESTE ESTUDIO EN LINEAS CELULARES Y MUESTRAS DE PACIENTES ONCOHEMATOLOGICOS CUYA PARTICIPACION EN LA FORMACION DE TUMORES ESTUDIAREMOS POSTERIORMENTE,EXISTE UN GRAN CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE INHIBICION DEL CRECIMIENTO TUMORAL POR LA PROTEINA RETINOBLASTOMA (RB), LA EXPRESION DE RB SE PIERDE EN UN GRAN NUMERO DE TUMORES, PERO EN ALGUNOS QUE MANTIENEN SU EXPRESION SU PRESENCIA REDUCE LA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS ANTI-TUMORALES ESTUDIADOS, A PESAR DE LA RELEVANCIA DEL PAPEL INHIBIDOR DE MUERTE DE RB, APENAS SE CONOCEN LOS MECANISMOS IMPLICADOS, DADO QUE ALGUNOS MIEMBROS DE LA FAMILIA E2F PUEDEN INDUCIR APOPTOSIS, SE HA PLANTEADO QUE LA INHIBICION DE APOPTOSIS POR RB PODRIA DEBERSE A SU CAPACIDAD DE INHIBIR E2F, PERO ESTA HIPOTESIS NO HA SIDO DEMOSTRADA CONCLUYENTEMENTE E INCLUSO EXISTEN DATOS CONTRADICTORIOS, NOSOTROS HEMOS OBTENIDO UN GRAN NUMERO DE MUTANTES DE DIVERSOS DOMINIOS DE RB CON LOS QUE NOS PROPONEMOS ESTUDIAR EL MECANISMO DE INHIBICION DE MUERTE POR RB, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE LA INHIBICION DE MUERTE CELULAR POR RB PODRIA SER INDEPENDIENTE DE E2F Y DE LA INHIBICION DEL CRECIMIENTO CELULAR, EN ESTA MEMORIA PROPONEMOS INVESTIGAR EN DETALLE LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA INHIBICION DE MUERTE CELULAR POR RB, IDENTIFICAR LAS PROTEINAS QUE INTERACCIONAN CON ELLA PARA LOGRAR INHIBIR DICHA MUERTE Y DETERMINAR LA POSIBLE UTILIDAD TERAPEUTICA DE LA EXPRESION ECTOPICA DE FRAGMENTOS DE RB CAPACES DE BLOQUEAR LA INHIBICION DE MUERTE CELULAR POR RB ENDOGENO, PERO NO SU INHIBICION DEL CICLO CELULAR,LOS RESULTADOS ESPERABLES DE ESTE PROYECTO PODRIAN SERVIR PARA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA EL CANCER Y PARA DESARROLLAR HERRAMIENTAS QUE MEJORASEN LA EFICACIA DE LAS TERAPIAS ANTI-TUMORALES ACTUALES, CÁNCER\ TERAPIA\ TRANSFORMACIÓN TUMORAL\ INVASIVIDAD\ MIGRACIÓN\ RETINOBLASTOMA\ CDCA7