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PID2020-115096RB-I00

Financiado
FUNCION DE GEMIN5 EN PROCESOS MEDIADOS POR RNA: IMPACTO EN ENFERMEDADES NEUROMUS...
LAS PROTEINAS DE UNION A RNA JUEGAN UN PAPEL CLAVE A TODO LO LARGO DE LA VIDA DEL RNA; SU FUNCIONAMIENTO ERRONEO ES CAUSA FRECUENTE DE DESORDENES EN PROCESOS CELULARES INCOMPATIBLES CON LA VIDA, COMO SE ILUSTRA EN EL CASO DEL COMP... LAS PROTEINAS DE UNION A RNA JUEGAN UN PAPEL CLAVE A TODO LO LARGO DE LA VIDA DEL RNA; SU FUNCIONAMIENTO ERRONEO ES CAUSA FRECUENTE DE DESORDENES EN PROCESOS CELULARES INCOMPATIBLES CON LA VIDA, COMO SE ILUSTRA EN EL CASO DEL COMPLEJO DE LAS NEURONAS MOTORAS (SMN). DEFECTOS EN ESTE COMPLEJO ORIGINAN ATROFIA MUSCULAR ESPINAL, UNA SEVERA ENFERMEDAD INFANTIL. EL COMPLEJO SMN ES UNA CHAPERONA COMPUESTA DE VARIAS SUBUNIDADES QUE CONTROLA EL ENSAMBLAJE DE LAS RIBONUCLEOPROTEINAS PEQUEÑAS NUCLEARES (SNRNPS), COMPONENTES ESENCIALES DE LA MAQUINARIA DE SPLICING. NO OBSTANTE, LA CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS MIEMBROS DEL COMPLEJO SMN, GEMIN3 Y GEMIN5, HA PROPORCIONADO PRUEBAS DE FUNCIONES ADICIONALES DE ESTAS PROTEINAS, DESVELANDO SU PARTICIPACION EN OTROS PROCESOS MEDIADOS POR RNA. LA AUSENCIA DE GEMIN5 ES LETAL PARA LA SUPERVIVENCIA DE LOS ORGANISMOS EN LOS QUE SE HA ESTUDIADO; ADEMAS, NIVELES DESBALANCEADOS DE GEMIN5 PRODUCEN DEFECTOS EN PROCESAMIENTO DEL RNA Y EN SINTESIS DE PROTEINAS. GEMIN5 POSEE VARIOS DOMINIOS: EN EL EXTREMO AMINO-TERMINAL CONTIENE UN DOMINIO DOBLE WD40, EN LA REGION CENTRAL SE LOCALIZA UN DOMINIO DE DIMERIZACION TIPO TPR, Y EN LA REGION CARBOXILO-TERMINAL POSEE UN DOMINIO DE UNION A RNA NO CANONICO (RBS1). ADEMAS DE LOS SNRNAS, NOSOTROS Y OTROS AUTORES HEMOS DEMOSTRADO QUE LA PROTEINA GEMIN5 INTERACCIONA CON UN GRUPO SELECTIVO DE MRNAS, Y DESEMPEÑA UN PAPEL CLAVE EN REPROGRAMACION DE LA TRADUCCION.EL PROYECTO G5RNADIS PRETENDE DESCIFRAR EL IMPACTO DE GEMIN5 EN LA HOMEOSTASIS CELULAR CON EL OBJETIVO DE DESVELAR LA POSIBLE IMPLICACION DE ESTA PROTEINA EN ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES POCO CARACTERIZADAS. BREVEMENTE, PROPONEMOS ESTUDIAR LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE GEMIN5 CONTESTANDO TRES PREGUNTAS FUNDAMENTALES: I) CUAL ES LA BASE MECANISTICA DE LA FUNCION INCORRECTA DE SUSTITUCIONES EN EL GEN GEMIN5 ENCONTRADAS DENTRO DEL DOMINIO DE DIMERIZACION EN PACIENTES INFANTILES; II) CUAL ES LA ESTRUCTURA DEL SITIO DE UNION A RNA NO-CANONICO LOCALIZADO EN EL EXTREMO C-TERMINAL, III) QUE MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES SON RELEVANTES PARA LA FUNCION DE GEMIN5 EN CELULAS HUMANAS. PROPONEMOS UTILIZAR ABORDAJES DE GENOMICA Y PROTEOMICA JUNTO CON ESTUDIOS FUNCIONALES Y ESTRUCTURALES PARA DETERMINAR: 1) EL IMPACTO DE LAS MUTACIONES PRESENTES EN PACIENTES CON PROBLEMAS NEUROMUSCULARES EN LA ACTIVIDAD DE GEMIN5, EL PAPEL QUE JUEGA EL DOMINIO DE DIMERIZACION EN INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA, Y COMO LAS FORMAS MUTADAS DE GEMIN5 AFECTAN AL ENGANCHE DE LOS MRNA EN POLISOMAS TRADUCCIONALMENTE ACTIVOS; 2) LOS ASPECTOS BASICOS DE LA REGION INTRINSICAMENTE DESORDENADA DEL DOMINIO RBS1 EN EL RECONOCIMIENTO DE RNA Y LA CONFORMACION DEL COMPLEJO RNA-RBS1; 3) LA RELEVANCIA DE RESIDUOS FOSFORILADOS-S/T EN UN DEGRON HIPOTETICO EN EL DOMINIO DE DIMERIZACION EN LA ESTABILIDAD DE LA PROTEINA, ASI COMO LAS RUTAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN LA MODIFICACION POST-TRADUCCIONAL DE GEMIN5 EN CELULAS HUMANAS. EMIN5\MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES\COMPLEJOS RNA-PROTEINA\ESTRUCTURA DE PROTEINAS\PROTEOMICA\GENOMICA\COMPLEJO SMN\ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES\DIMERIZACION\PROTEINAS DE UNION A RNA ver más
01/01/2020
CSIC
218K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 218K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M