Descripción del proyecto
LOS MODELOS CELULARES UTILIZADOS ACTUALMENTE PARA EXPLICAR COMO SE FORMAN LAS MEMORIAS PROPONEN QUE LOS RECUERDOS ESTAN CODIFICADOS EN FORMA DE CAMBIOS EN LA FUERZA DE CONEXIONES SINAPTICAS ESPECIFICAS ENTRE NEURONAS QUE A SU VEZ DEPENDEN DE CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA, EL MARCAJE EPIGENETICO DE LA CROMATINA MEDIANTE LA ACETILACION Y METILACION DE HISTONAS U OTROS CAMBIOS PUEDE DAR LUGAR A EFECTOS DURADEROS EN LA TRANSCRIPCION DE LOCI IMPORTANTES PARA LA PLASTICIDAD NEURONAL, ESTUDIOS RECIENTES HAN ESTABLECIDO UNA RELACION DIRECTA ENTRE DEFECTOS EN REMODELADO DE LA CROMATINA Y DIVERSAS PATOLOGIAS CONGENITAS ASOCIADAS A DEFECTOS NEUROLOGICOS, ESTE ES EL CASO, POR EJEMPLO, DEL SINDROME DE RUBINSTEIN-TAYBI (SRT), UN SINDROME DE RETRASO MENTAL CAUSADO POR MUTACIONES EN EL GEN CBP (CREB-BINDING PROTEIN) QUE CODIFICA UNA ACETILTRANSFERASA DE HISTONAS, EL TRABAJO PREVIO LIDERADO POR EL DR, BARCO, INVESTIGADOR PRINCIPAL DEL PRESENTE PROYECTO, EN RATONES MODELO PARA SRT HA APORTADO IMPORTANTES CLAVES SOBRE EL PAPEL DE LA ACETILACION DE HISTONAS EN PROCESOS COGNITIVOS Y LA ETIOLOGIA MOLECULAR DEL SRT ABRIENDO NUEVAS POSIBILIDADES TERAPEUTICAS, LA MODIFICACION COVALENTE DE HISTONAS EN LA CROMATINA DE LAS NEURONAS PARECE, POR TANTO, JUGAR UN PAPEL RELEVANTE EN LA FORMACION Y CONSERVACION DE MEMORIAS A LARGO PLAZO, MEDIANTE EL PRESENTE PROYECTO PROPONEMOS INVESTIGAR EN MAYOR PROFUNDIDAD LAS REPERCUSIONES DE CAMBIOS ESPECIFICOS EN HISTONAS EN LA EXPRESION GENICA DEPENDIENTE DE ACTIVACION NEURONAL, ASI COMO LA PARTICIPACION DE ESTOS MECANISMOS EN PROCESOS DE POTENCIACION A LARGO PLAZO, APRENDIZAJE, MEMORIA Y EN OTROS FENOMENOS RELACIONADOS CON PLASTICIDAD NEURONAL Y DEPENDIENTES DE EXPRESION GENICA DE NOVO, TALES COMO LA ACTIVACION PROPAGADA (KINDLING) Y LA ADICCION A DROGAS, ESPECIFICAMENTE, INTENTAREMOS DELINEAR CON PRECISION LA RELACION ENTRE EXPRESION GENICA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD NEURONAL Y LA MODIFICACION COVALENTE DE HISTONAS (PARTICULARMENTE ACETILACION) Y CONTRIBUIR A IDENTIFICAR EL SITIO Y NATURALEZA DEL ENGRAMA MOLECULAR DE LOS RECUERDOS, TAMBIEN INVESTIGAREMOS SI LA REDUCCION EN PLASTICIDAD NEURAL ASOCIADA AL ENVEJECIMIENTO CORRELACIONA CON UNA REDUCCION EN LA PLASTICIDAD DEL GENOMA NEURONAL, ES DECIR, CON DEFECTOS EN EL MODIFICACION DE LA CROMATINA, FINALMENTE, TAMBIEN PLANTEAMOS DETERMINAR LOS MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES DE ACCION DE LOS INHIBIDORES DE DEACETILASAS (HDAC), SUBSTANCIAS QUE PARECEN FACILITAR EL APRENDIZAJE Y PREVENIR LA NEURODEGENERACION, ESTAS CUESTIONES SON DE ESPECIAL RELEVANCIA PARA LAS ENVEJECIDAS SOCIEDADES OCCIDENTALES, EN LAS QUE LA CARGA ECONOMICA Y SOCIAL ASOCIADA A LAS ENFERMEDADES NEUROLOGICAS QUE AFECTAN A LA VEJEZ ES CADA VEZ MAYOR, plasticidad sináptica\memoria y aprendizaje\LTP\expresión génica\epigenesis\acetilación de histonas\genómica