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SAF2014-57994-R

Financiado

ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES DE LA TROMBINA CON SUSTRATOS E INHIBIDORES Y SU APL...

ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES DE LA TROMBINA CON SUSTRATOS E INHIBIDORES Y SU APLICACION AL DISEÑO DE NUEVOS PRO- Y ANTICOAGULANTES LA PROTEASA SERINICA TROMBINA (FACTOR IIA, FIIA) ES GENERADA COMO PRODUCTO FINAL DE UNA SERIE DE REACCIONES PROTEOLITICAS ALTAMENTE ESPECIFICAS Y COORDINADAS, CATALIZADAS POR COMPLEJOS BINARIOS FORMADOS POR UNA PROTEASA SERINICA (... ver más

01/01/2014

INSTITUT DE RECERC...

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 10M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

0% 100%

Participantes

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOS...

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA...

TRL 4-5 | 10M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LA PROTEASA SERINICA TROMBINA (FACTOR IIA, FIIA) ES GENERADA COMO PRODUCTO FINAL DE UNA SERIE DE REACCIONES PROTEOLITICAS ALTAMENTE ESPECIFICAS Y COORDINADAS, CATALIZADAS POR COMPLEJOS BINARIOS FORMADOS POR UNA PROTEASA SERINICA (FVIIA, FIXA Y FXA), UNIDA A UN COFACTOR AFIN (FACTOR TISULAR, FVIIIA Y FVA, RESPECTIVAMENTE), LA TROMBINA PROCESA ENTONCES VARIOS SUSTRATOS, TAMBIEN DE UNA FORMA MUY ESPECIFICA, PERMITIENDO LA RAPIDA FORMACION DE COAGULOS SANGUINEOS EN RESPUESTA A DAÑOS VASCULARES, ENTRE ESTOS SUSTRATOS PROCOAGULANTES SE ENCUENTRAN LOS COFACTORS UPSTREAM V Y VIII, Y SU PROCESAMIENTO POR LA TROMBINA CONSTITUYE UNO DE LOS LAZOS DE RETROALIMENTACION POSITIVA MAS IMPORTANTES DENTRO DE ESTA CASCADA DE COAGULACION, PRUEBA DE ELLO ES EL HECHO DE QUE INDIVIDUOS CON BAJOS NIVELES DE FVIII SUFREN DE HEMORRAGIAS INTERNAS O EXTERNAS (HEMOFILIA A), POR EL CONTRARIO, UNA MUTACION EN EL SITIO DE CORTE E INACTIVACION DEL FVA INTERFIERE CON LA DEGRADACION DE LOS TROMBOS, Y ES UNA DE LAS CAUSAS GENETICAS MAS IMPORTANTES DE TROMBOEMBOLISMOS VENOSOS, INVESTIGACIONES PREVIAS REALIZADAS EN EL NUESTRO Y EN OTROS LABORATORIOS MEDIANTE CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X Y RMN, HAN COMENZADO A ESTABLECER LAS BASES ATOMICO-MOLECULARES DE LAS INTERACCIONES MAS RELEVANTES ENTRE LA TROMBINA Y SUS SUSTRATOS FISIOLOGICOS, ASI COMO CON UNA GRAN VARIEDAD DE INHIBIDORES PROTEICOS, ESTOS TRABAJOS HAN REVELADO QUE LA SELECCION DE SUSTRATOS E INHIBIDORES POR PARTE DE LA TROMBINA REQUIERE DE CONTACTOS ENTRE LOS LIGANDOS Y DOS AREAS DE LA PROTEASA CARGADAS POSITIVAMENTE QUE RODEAN EL SITIO ACTIVO, LOS EXOSITIOS I Y II, DE HECHO, LAS INTERACCIONES CON LOS EXOSITIOS SON AL MENOS TAN IMPORTANTES PARA LA SELECCION DE UN LIGANDO ESPECIFICO DE LA TROMBINA, COMO LAS QUE SE ESTABLECEN EN LA INMEDIATA VECINDAD DEL SITIO ACTIVO DE LA PROTEINASA, NUESTROS RESULTADOS Y LOS DE OTROS INVESTIGADORES DEMUESTRAN QUE ESTAS INTERACCIONES CON LOS EXOSITIOS SON CAPACES DE ESTABILIZAR EL SITIO ACTIVO DE LA TROMBINA, ADEMAS, ESTOS CONTACTOS PUEDEN FORZAR LA ENTRADA A LA DEPRESION QUE CONTIENE EL SITIO ACTIVO, DE SUSTRATOS E INHIBIDORES QUE NO SERIAN PROCESADOS SI CARECIERAN DE REGIONES DE INTERACCION CON LOS EXOSITIOS, EN ESTE PROYECTO NOS PROPONEMOS PROFUNDIZAR EN ESTOS RESULTADOS PREVIOS, Y EXPLOTARLOS CON EL OBJETIVO DE DISEÑAR MOLECULAS CAPACES DE SERVIR COMO PRO- O ANTICOAGULANTES, POR UNA PARTE, (1) RESOLVEREMOS LAS ESTRUCTURAS DE LOS CONECTORES INTERDOMINIOS ACIDOS A1-A3 DEL FVIII HUMANO EN SUS COMPLEJOS CON LA TROMBINA, Y DETERMINAREMOS LOS RESIDUOS DEL COFACTOR ESENCIALES PARA SU ACTIVACION, EL OBJETIVO DE ESTE TRABAJO ES EL DISEÑO DE FORMAS RECOMBINANTES DEL FVIII QUE SEAN MAS FACILMENTE ACTIVADAS POR LA TROMBINA, PARA SER USADAS EN EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA A, POR OTRA PARTE, EXPLOTAREMOS NUESTROS RESULTADOS PREVIOS CON EL POTENTE INHIBIDOR DE LA TROMBINA, LA ANOFELINA, PARA (2) PREPARAR ANALOGOS QUE PERMITAN LA DETECCION DE INFECCIONES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS, Y EN PARTICULAR LA ENDOCARDITIS BACTERIANA, FINALMENTE, (3) UTILIZAREMOS LA ESTRUCTURA PREVIAMENTE RESUELTA POR NOSOTROS DEL COMPLEJO TROMBINAANOFELINA, ASI COMO LAS ESTRUCTURAS 3D DE OTROS PROTEASAS SERINICAS, PARA DISEÑAR VARIANTES DEL INHIBIDOR QUE SEAN ESPECIFICAS PARA LAS MISMAS, EN PARTICULAR, Y CONSIDERANDO LA IMPORTANCIA DE LA PLASMINA EN LA DEGRADACION DE TROMBOS, DISEÑAREMOS Y CARACTERIZAREMOS VARIANTES DE LA ANOFELINA CAPACES DE INHIBIR ESTA PROTEASA, LIBRE O UNIDA A ACTIVADORES BACTERIANOS, TROMBINA\FACTOR VIII\PLASMINA\COAGULACIÓN SANGUÍNEA\ESTRUCTURA Y DISEÑO DE PROTEÍNAS\PROTEASAS SERÍNICAS\INHIBIDORES DE PROTEASAS\CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS X\RMN

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