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PID2020-114030RB-I00

Financiado

ESTRATEGIAS DE RESCATE DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y FUNCION CEREBELAR EN UN RAT...

ESTRATEGIAS DE RESCATE DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA Y FUNCION CEREBELAR EN UN RATON MODELO DEL SINDROME DEL X FRAGIL EL SINDROME DEL X FRAGIL, LA DISCAPACIDAD MENTAL HEREDITARIA MAS COMUN, SE ASOCIA A ALTERACIONES COGNITIVAS, HIPERACTIVIDAD, ANSIEDAD, DEFICIT DE INTERACCION SOCIAL, ASI COMO A ALTERACIONES MOTORAS. EL SINDROME ESTA CAUSADO POR SI... ver más

01/01/2020

UCM

250K€

Presupuesto del proyecto: 250K€

Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3274

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

UCM

Lider

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Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid

Total investigadores 3274

Presupuesto del proyecto 250K€

Descripción del proyecto EL SINDROME DEL X FRAGIL, LA DISCAPACIDAD MENTAL HEREDITARIA MAS COMUN, SE ASOCIA A ALTERACIONES COGNITIVAS, HIPERACTIVIDAD, ANSIEDAD, DEFICIT DE INTERACCION SOCIAL, ASI COMO A ALTERACIONES MOTORAS. EL SINDROME ESTA CAUSADO POR SILENCIAMIENTO DEL GEN FMR1 QUE CODIFICA LA PROTEINA FMRP (FRAGILE MENTAL RETARDATION PROTEIN), UN MODULADOR NEGATIVO DE LA SINTESIS DE PROTEINAS, CUYA AUSENCIA ALTERA LA EXPRESION DE NUMEROSAS PROTEINAS SINAPTICAS. LA MICROSCOPIA ELECTRONICA (EM) HA MOSTRADO UN INCREMENTO DEL NUMERO DE VESICULAS SINAPTICAS (SVS) EN CONTACTO CON LA MEMBRANA EN SINAPSIS FMR1 KO, SEGURAMENTE POR EL EXCESO DE CA2+ Y DE DIACILGLICEROL Y DE LA SOBREACTIVACION DE LA PROTEINA MUNC13. MUNC13 ES UNA PROTEINA DE LA ZONA ACTIVA QUE APROXIMA LAS SVS A LA MEMBRANA Y QUE LAS HABILITA PARA LA FUSION. LAS SINAPSIS ENTRE LAS FIBRAS PARALELAS Y LAS CELULAS DE PURKINJE (PF-PC) FMR1 KO TIENEN, BASALMENTE, MAS SVS EN CONTACTO CON LA MEMBRANA, LO QUE PODRIA OCLUIR MECANISMOS DE POTENCIACION BASADOS EN LA MODULACION DE LA MAQUINARIA DE LIBERACION QUE IMPLIQUEN UN ACERCAMIENTO DE LAS SVS A LA MEMBRANA. LOS RECEPTORES β-ADRENERGICOS, BETA-ARS, GENERAN AMPC Y POTENCIAN0 LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISOR. RECIENTEMENTE HEMOS OBSERVADO QUE LOS RECEPTORES BETA-ARS POTENCIAN LA TRANSMISION EN SINAPSIS PF-PCS APROXIMANDO SVS A LA MEMBRANA Y AUMENTANDO EL TAMAÑO DEL RRP (DEL INGLES: READILY RELEASABLE POOL). LOS β-ARS SON NECESARIOS PARA LA LTP (LONG TERM POTENTIATION) DE LAS SINAPSIS PF-PC, UNA FORMA DE PLASTICIDAD DEPENDIENTE DE AMPC, QUE MODULA LA MAQUINARIA EXOCITOTICA E INCREMENTA LA LIBERACION DE NEUROTRANSMISOR. LA PF-PC LTP SE ASOCIA A LA CAPACIDAD MOTORA, Y LOS RATONES FMR1 KO MUESTRAN DISCAPACIDAD MOTORA Y ADEMAS CARECEN DE PF-PC LTP. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EL RESTABLECIMIENTO DE LA DISTRIBUCION DE LAS SVS RESCATARA LA POTENCIACION POR LOS BETA-ARS, INCLUIDA LA LTP DE LAS SINAPSIS PF-PC Y EL DEFICIT MOTOR DE LOS RATONES FMR1 KO. EN EXPERIMENTOS DE ELECTROFISIOLOGIA EN RODAJAS DE CEREBELO SE MEDIRA LA FRECUENCIA Y AMPLITUD DE LOS MEPSCS (MINIATURE EXCITATORY POSTSYNAPTIC CURRENTS), LA AMPLITUD DE LOS EPSCS, EL TAMAÑO DEL RRP Y LA PF-PC LTP. CON EM SE DETERMINARA LA DISTRIBUCION DE LAS SVS, Y MEDIANTE TECNICAS BIOQUIMICAS LA LIBERACION DE GLUTAMATO, LA CONCENTRACION DE CA2+ CITOSOLICO Y LOS NIVELES DE AMPC EN SINAPTOSOMAS. EN UNA PRIMERA ESTRATEGIA DE RESCATE, ATENUAREMOS LA FUNCION DE LA PROTEINA MUNC13, ELIMINANDO DE LAS PF MUNC13-1 O MUNC13-3 PARA RESTABLECER LA DISTRIBUCION DE LAS SVS Y LA LTP DE LAS SINAPSIS FMR1 KO. EXPERIMENTOS PRELIMINARES HAN MOSTRADO QUE LA DISMINUCION DE LA [CA2+]E RESCATA LA PF-PC LTP. POR ESO, LA SEGUNDA ESTRATEGIA DE RESCATE USARA AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G (CB1, MGLU4, GABAB, ADENOSINA A1) QUE DISMINUYEN LA ENTRADA DE CA2+ EN LOS BOTONES SINAPTICOS DE LAS FIBRAS PARALELAS. FINALMENTE, LA ESTRATEGIA MOLECULAR O FARMACOLOGICA QUE RESULTE MAS EFECTIVA EN LOS EXPERIMENTOS IN VITRO SE ENSAYARA EN DISTINTOS TEST DE COMPORTAMIENTO PARA ESTIMAR LA CAPACIDAD Y EL APRENDIZAJE MOTOR DE LOS RATONES FMR1 KO: ACTIVIDAD DE ALCANCE Y AGARRE (SKILLED REACHING), COORDINACION MOTORA (ROTAROD), APRENDIZAJE MOTOR ASOCIATIVO (ERASMUS LADDER) Y COMPORTAMIENTO SOCIAL (TEST DE INTERACCION SOCIAL). ESPERAMOS QUE ESTE ESTUDIO DE LAS SINAPSIS CEREBELARES A LOS NIVELES ULTRAESTRUCTURAL, FUNCIONAL Y DE COMPORTAMIENTO, PUEDE SER DE UTILIDAD EN EL SINDROME DEL X FRAGIL. MR1 KO\INTERACCION SOCIAL\APRENDIZAJE ASOCIATIVO MOTOR\CAPACIDAD MOTORA\TAMAÑO RRP\DISTRIBUCION SV\RECEPTORES BETA ADRENERGICOS\PF-PC LTP

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