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PID2019-109405RB-I00

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EL PAPEL DE ADAMTS2 EN ESQUIZOFRENIA: NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE MECANISMOS CERE...
EL PAPEL DE ADAMTS2 EN ESQUIZOFRENIA: NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE MECANISMOS CEREBRALES IMPLICADOS Y PERSPECTIVAS TERAPEUTICAS BASADO EN MODELOS CELULARES Y ANIMALES. LA ESQUIZOFRENIA ES UNA ENFERMEDAD MENTAL GRAVE CON 1% PREVALENCIA VIDA, QUE SE INICIA EN LA ADOLESCENCIA / ADULTOS JOVENES Y CON UN ALTO COSTE PERSONAL, ECONOMICO Y SOCIAL, DESDE EL DESCUBRIMIENTO INESPERADO DEL PRIMER ANTIPSICO... LA ESQUIZOFRENIA ES UNA ENFERMEDAD MENTAL GRAVE CON 1% PREVALENCIA VIDA, QUE SE INICIA EN LA ADOLESCENCIA / ADULTOS JOVENES Y CON UN ALTO COSTE PERSONAL, ECONOMICO Y SOCIAL, DESDE EL DESCUBRIMIENTO INESPERADO DEL PRIMER ANTIPSICOTICO (1952), EL TRATAMIENTO FUNDAMENTAL DE LA ESQUIZOFRENIA SE BASA EN EL BLOQUEO DE RECEPTORES DOPAMINERGICOS POSTSINAPTICOS TIPO 2 (D2R), DESGRACIADAMENTE LAS INVESTIGACIONES EN ESTAS DECADAS NO HAN PERMITIDO SALIR DE LA SITUACION “ME TOO” Y “ONE-SIZE-FITS-ALL”: TODOS DEBEN ACTUAR BLOQUEANDO D2R Y TODOS LOS PACIENTES DEBEN RESPONDER IGUAL A ESTA CLASE DE FARMACOS, ASI AUNQUE TODOS LOS ANTIPSICOTICOS ACTUAN ESENCIALMENTE SOBRE MISMOS RECEPTORES (D2R, D1R, 5-HT1A Y 2A) ACOPLADOS A PROTEINAS G, HAY UNA MARCADA DIFERENCIA EN RELACION A LA RESPUESTA CLINICA, SOLO UN 45% DE PACIENTES RESPONDERAN Y UN 30% SERAN RESISTENTES AL TRATAMIENTO, NO HAY ESTRATIFICACION (PERSONALIZACION) EN BASE A MARCADORES BIOLOGICOS DIFERENCIADORES, UN NUEVO PARADIGMA HA SURGIDO EN BASE AL CONOCIMIENTO DE LOS EFECTOS MOLECULARES SOBRE LA VIAS DE SEÑALIZACION DE RECEPTORES POSTSINAPTICOS Y DE REGULACION DE EXPRESION GENICA, EN LOS ULTIMOS AÑOS HEMOS COMPARADO LOS PERFILES DE EXPRESION GENICA ASOCIADOS A ENFERMEDAD (SAINZ ET AL, 2013), BUSCADO LA ASOCIACION CON SU CAPACIDAD DE REDUCIR LOS SINTOMAS DE LA ENFERMEDAD (CRESPO-FACORRO ET AL, 2015) Y DESCRITO PATRONES DE EXPRESION GENICA QUE PREDIGAN QUIEN RESPONDERA AL TRATAMIENTO PAUTADO (CRESPO-FACORRO ET AL, 2018), ASI, NUESTRO GRUPO HA DESCRITO UN SET DE SEIS GENES SOBREEXPRESADOS (SANGRE PERIFERICA, PBMC) ASOCIADOS A LA APARICION DE LA ENFERMEDAD (ADAMTS2, CD177, CNTNAP3, ENTPD2, RFX2 Y UNC45B) CUYA EXPRESION ES REVERTIDA A LA NORMALIDAD A LOS TRES MESES DE TRATAMIENTO Y QUE SE ASOCIAN DE MANERA SIGNIFICATIVA A LA MEJORIA CLINICA, EN UN ESTUDIO IN VIVO POSTERIOR DEMOSTRAMOS QUE 5 DE LOS 6 GENES ESTABAN SOBREEXPRESADOS EN CORTEZA FRONTAL DE RATONES ADULTOS NACIDOS DE MADRES EXPUESTAS A INFLUEZA DURANTE EL EMBARAZO (MODELO DE ENFERMEDAD) (LOPEZ-GIMENEZ ET AL, 2015), EN LOS ULTIMOS AÑOS (TRABAJO PENDIENTE DE PUBLICACION) HEMOS CARACTERIZADO LAS VIAS DE SEÑALIZACION CELULAR Y LOS FACTORES DE TRADUCCION GENETICA DE ESTOS GENES, ADAMTS2 ES EL GEN MAS SOBREEXPRESADO EN MUESTRAS INDEPENDIENTES DE PACIENTES Y QUE ESTA MODERADO POR LA ACCION DE ANTIPSICOTICOS EN PACIENTES RESPONDEDORES, LA EXPRESION DE ADAMTS2 DEPENDE DE LA SEÑALIZACION DOPAMINERGICA (ESPECIFICAMENTE RECEPTORES D1) TANTO IN VIVO COMO EN LINEAS CELULARES (NEURONAL-DERIVED CELLS), LA TRANSCRIPCION DE ADAMTS2, DESDE D1R, ESTA BAJO CONTROL DE SEÑALIZACION CAMP/CREB Y MAPK-ERK, DE ESTA MANERA NUESTROS DATOS INDICAN QUE LA SEÑALIZACION D1R HACIA ACTIVACION DE FACTOR DE TRANSCRIPCION CREB PUEDE PARTICIPAR EN LA APARICION DE LA ENFERMEDAD Y EN LA ACCION TERAPEUTICA DE LOS ANTIPSICOTICOS POR SU EFECTO SOBRE LA EXPRESION Y ACTIVIDAD DE ADAMTS2 (RUSO-JUVE ET AL, UNDER REVIEW), PROPONEMOS UN PROYECTO DE CONTINUIDAD BASADO EN LOS HALLAZGOS PREVIOS Y QUE EXTIENDA Y COMPLETE LA INVESTIGACION CON MODELOS ANIMALES QUE PERMITAN COMPLETAR LA INVESTIGACION INICIADA (HUMANA-CELULAR) MEDIANTE LA UTILIZACION DE ANIMALES TRANSGENICOS, ESTE DISEÑO NOS PROPORCIONA UN PUENTE TRASLACIONAL ENTRE PACIENTES, ACTIVIDAD CELULAR Y MODELOS ANIMALES QUE PERMITIRA CORROBORAR LA RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS ENCONTRADOS, ESQUIZOFRENIA\ANTIPSICOTICOS\GENES\ADAMTS2\EFICACIA\BIOLOGIA CELULAR\MODELOS ANIMALES ver más
01/01/2019
FUNDACIÓN PÚBLICA...
109K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 109K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PARA LA GESTIÓN DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 130K