Descripción del proyecto
EL SPLICING ALTERNATIVO (AS) SE ENCUENTRA FRECUENTEMENTE ALTERADO EN EL CANCER. NUESTRO TRABAJO ANTERIOR IDENTIFICO AS DEL GEN NUMB, REGULADOR DE NOTCH1, COMO UNA VULNERABILIDAD MOLECULAR DE LAS CELULAS DE ADENOCARCINOMA DE PULMON (LUAD). ASI, LA REVERSION DEL AUMENTO DE LA INCLUSION DEL EXON 9 DE NUMB OBSERVADA EN LOS TUMORES, UTILIZANDO OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO (AON) DIRIGIDOS A ENHANCERS DE SPLICING EXONICOS, INHIBE EL CRECIMIENTO DE CELULAS DE LUAD IN VITRO, ASI COMO EL CRECIMIENTO TUMORAL EN CUATRO MODELOS DE RATON DE LA ENFERMEDAD, A PESAR DE DIFICULTADES EN LA ADMINISTRACION DE AONS EN ESTE TEJIDO. LA INCLUSION DEL EXON 9 DE NUMB TAMBIEN AUMENTA EN OTROS TUMORES, INCLUIDO EL CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC). HCC TENDRA UNA INCIDENCIA MUNDIAL DE 1 MILLON DE CASOS/AÑO EN 2025 Y, A PESAR DE IMPORTANTES AVANCES, COMO SORAFENIB O INMUNOTERAPIA, LA MEDIANA DE SUPERVIVENCIA ES INFERIOR A 20 MESES. POR TANTO EL DESARROLLO DE NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA EL HCC ES UNA NECESIDAD MEDICA URGENTE.EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES EVALUAR LA MODULACION DE NUMB AS COMO UNA NUEVA OPORTUNIDAD TERAPEUTICA EN HCC USANDO AON MODIFICADORES DE SPLICING (TANTO NUESTROS AON TRL3 EN LUAD, TRL2 EN HCC, SOLICITUD DE PATENTE WO2019/180046, ASI COMO OTROS AONS) EN LINEAS CELULARES Y EN MODELOS DE RATON DE HCC. UNA VENTAJA IMPORTANTE DEL HIGADO COMO TEJIDO DIANA PARA LAS TERAPIAS BASADAS EN ACIDOS NUCLEICOS ES QUE LA CONJUGACION CON N-ACETILGALACTOSAMINA (GALNAC) FAVORECE EN GRAN MEDIDA LA CAPTACION DE AON. PROBAREMOS CONJUGADOS GALNAC-AON, ASI COMO UNA SERIE DE QUIMICAS DIFERENTES (EJ. CADENAS PRINCIPALES DE FOSFOROTIOATO Y FOSFORAMIDATO, 2'-O-ME, 2'-O-METOXIETILO, BRIDGED NUCLEIC ACIDS, TCDNA Y G QUADRUPLEXES) Y VECTORES DE ADMINISTRACION (EJ. CONJUGADOS DE LIPIDOS Y PEPTIDOS-AON Y FORMULACIONES DE NANOPARTICULAS COMO LNPS, QUATSOMES, POLYPLEXES Y NANOPARTICULAS POPZ, EN COLABORACION CON INDUSTRIAS DE ESPAÑA, FRANCIA Y NORUEGA) PARA DETERMINAR LA EFICACIA OPTIMA, LA TOXICIDAD Y TARGET ENGAGEMENT EN MODELOS PRECLINICOS. TAMBIEN EXPLORAREMOS ENFOQUES SIMILARES SOBRE OTROS CAMBIOS DE SPLICING ALTERNATIVOS PREVALENTES EN EL HCC.ESPERAMOS QUE EL PROYECTO GENERE: A) RESULTADOS DE PRUEBA DE PRINCIPIO DEL POTENCIAL TERAPEUTICO DE LA MODULACION DEL SPLICING ALTERNATIVO EN HCC, Y EN GENERAL PARA NUESTRA TECNOLOGIA EN UN ORGANO IDONEO PARA LA CAPTACION DE AONS. B) EXTENSION DE LA SOLICITUD DE PROPIEDAD INTELECTUAL PARA NUESTROS AON TLR2-3 DIRIGIDOS A LA REPRESION DEL EXON 9 DE NUMB, HASTA LLEGAR A FASES REGULATORIAS.C) GENERACION DE NUEVA PROPIEDAD INTELECTUAL, YA SEA EN TERMINOS DE NUEVOS EVENTOS DE SPLICING ALTERNATIVO DE RELEVANCIA PARA EL CANCER, NUEVOS ACTIVOS TRL3 / 4 (O SUPERIORES), INCLUIDOS AON DIRIGIDOS A EVENTOS DE SPLICING ALTERNATIVOS CON EFECTOS TERAPEUTICOS IN VITRO Y EN MODELOS ANIMALES , MODIFICACIONES, PROCEDIMIENTOS Y PRESENTACIONES NOVEDOSOS PARA MEJORAR SUS PROPIEDADES DE MODULACION DE SPLICING. D) APROVECHAR EL CONOCIMIENTO Y LA PROPIEDAD INTELECTUAL GENERADOS A TRAVES DE ESTE PROYECTO PARA EXPLORAR LA POSIBILIDAD DE LANZAMIENTO DE SPIN-OFFS. NUESTRO TRABAJO SOBRE ADENOCARCINOMA DE PULMON ESTA SENTANDO LAS BASES PARA EL LANZAMIENTO DE UNA PRIMER SPIN-OFF, AON THERAPEUTICS, LIDERADA POR EL EX-DOCTORANDO DEL GRUPO DR. JORDI HERNANDEZ. LOS RESULTADOS DE ESTA PROPUESTA PUEDEN REPRESENTAR UNA OPORTUNIDAD PARA FORTALECER Y AGREGAR VALOR A LOS ACTIVOS TECNOLOGICOS DE AON THERAPEUTICS O COMO BASE PARA OTRAS INICIATIVAS COMERCIALES. RN\CANCER\SPLICING