Descripción del proyecto
LA DISFUNCION MITOCONDRIAL SE HA IMPLICADO DESDE HACE TIEMPO EN LA PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP), SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL AUN SON DESCONOCIDOS, AQUI PROPONEMOS QUE ALTERACIONES EN LA DINAMICA MITOCONDRIAL TANTO A NIVEL DEL ORGANULO COMO DE LA CELULA, PARTICIPAN EN LA PATOGENESIS DE LA EP Y EN PARTICULAR QUE ALTERACIONES TEMPRANAS DEL ADN MITOCONDRIAL (ADNMT) AFECTAN EL MANTENIMIENTO DEL ADNMT, LOS PROCESOS DE FUSION/FISION Y EL TRANSPORTE AXONAL DE LAS MITOCONDRIAS, EN EL OBJETIVO 1, PROPONEMOS QUE DESPUES DE UNA DISFUNCION MITOCONDRIAL, LOS MECANISMOS QUE DETECTAN, RESPONDEN Y REGULAN LOS FLUJOS BIOENERGETICOS SE ALTERAN, MIENTRAS QUE LA MAYORIA DE ESTAS RESPUESTAS SON CIERTAMENTE COMPENSATORIA, PUEDEN REPRESENTAR UNA MEZCLA DE CAMBIOS ADAPTATIVOS Y MAL-ADAPTATIVOS, SE POSTULA QUE LAS ALTERACIONES DEL ADNMT (INCREMENTO DEL ADNMT COMO SE HA OBSERVADO EN EL CORTEX HUMANO POST-MORTEM ASOCIADO AL ENVEJECIMIENTO) INFLUIRIAN SOBRE EL MANTENIMIENTO DEL ADNMT ALTERANDO EL NUCLEOIDE Y LAS PROTEINAS ASOCIADAS ASI COMO LOS PROCESOS DE FUSION/FISION, ASI, ES POSIBLE QUE EL NUMERO DE COPIAS DEL ADNMT AUMENTE, AL MENOS AL PRINCIPIO, PARA COMPENSAR LA DISFUNCION MITOCONDRIAL, PERO EN PARALELO, TAMBIEN OCURRAN ALTERACIONES DE LA DINAMICA MITOCONDRIAL, EN EL OBJETIVO 2, PROPONEMOS QUE UNA DISFUNCION TEMPRANA DE LAS MITOCONDRIAS INDUCIDA POR ALTERACIONES DEL ADNMT, DEFECTOS DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y/O AUMENTO DE DOSIS DE ALPHA-SINUCLEINA PODRIA ALTERAR EL TRANSPORTE AXONAL ANTEROGRADO DE MITOCONDRIAS DESDE EL CUERPO NEURONAL HASTA EL TERMINAL PRE-SINAPTICO, DANDO LUGAR A LA DISFUNCION SINAPTICA Y DEGENERACION AXONAL QUE SE CREE QUE OCURRE DE FORMA PRECOZ EN LA EP, ESTA HIPOTESIS SE VA A ESTUDIAR EN MODELOS GENETICOS EXPERIMENTALES IN VIVO Y EN CULTIVOS ORGANOTIPICOS DE CEREBRO DE RATON QUE CONSERVAN LA ARQUITECTURA 3D DE LA VIA NIGRO-ESTRIATAL, EN EL OBJETIVO 3, PROPONEMOS QUE RESTABLECER LOS NIVELES Y FUNCION DE PROHIBITINAS (PHB) POR TERAPIA GENICA PODRIA TENER UN POSIBLE EFECTO TERAPEUTICO Y SERA ESTUDIADO EN MODELOS EXPERIMENTALES DE EP, EN EFECTO, PROPONEMOS QUE LAS PHBS, UNA FAMILIA DE PROTEINAS DE MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA QUE REGULAN LA ESTRUCTURA, FUNCION Y BIOGENESIS MITOCONDRIAL, PODRIAN ESTAR EN LA INTERSECCION ENTRE EL MANTENIMIENTO DEL ADNMT Y LOS CAMBIOS MORFOLOGICOS MITOCONDRIALES QUE OCURREN EN LA EP, CONTRIBUYENDO ASI A LA MUERTE NEURONAL,LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN ESTA PROPUESTA DEBEN ARROJAR LUZ SOBRE LA PATOGENESIS DE LA EP MEDIANTE LA IDENTIFICACION DE LOS EVENTOS MOLECULARES QUE PUEDEN SER CRITICOS PARA EL INICIO DE LA NEURODEGENERACION DOPAMINERGICA RELACIONADA CON EP Y PERMITIR DESARROLLAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS CON EL FIN DE MODIFICAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD, PARKINSON\ MITOCONDRIA\ ADN MITOCONDRIA\ DINÁMICA MITOCONDRIAL\ ALPHA-SINUCLEÍNA\ TRANSPORTE AXONAL