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PID2021-122227OB-I00

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DISECCIONANDO EL PAPEL DE NPC2 Y CD109, DOS NUEVOS EFECTORES DE METASTASIS, EN C...

DISECCIONANDO EL PAPEL DE NPC2 Y CD109, DOS NUEVOS EFECTORES DE METASTASIS, EN CANCER COLORRECTAL EL CANCER COLORRECTAL (CCR) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES EN PAISES DESARROLLADOS. LA DISEMINACION METASTATICA ES RESPONSABLE DEL DESENLACE FATAL EN MAS DEL 90% DE LOS PACIENTES. APROXIMADAMENTE UN 40% DE LOS PACIENTES DEBUTA... ver más

01/01/2021

CSIC

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 182K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL CANCER COLORRECTAL (CCR) ES UNO DE LOS CANCERES MAS LETALES EN PAISES DESARROLLADOS. LA DISEMINACION METASTATICA ES RESPONSABLE DEL DESENLACE FATAL EN MAS DEL 90% DE LOS PACIENTES. APROXIMADAMENTE UN 40% DE LOS PACIENTES DEBUTAN CON METASTASIS EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO O PRESENTAN RECIDIVA DESPUES DEL TRATAMIENTO INICIAL Y, EVENTUALMENTE, MORIRAN POR METASTASIS. POR TODO ELLO, ES VITAL PREDECIR QUE PACIENTES PRESENTAN ALTO RIESGO DE DESARROLLAR METASTASIS E IDENTIFICAR LAS DIANAS TERAPEUTICAS ADECUADAS. RECIENTEMENTE, HEMOS INVESTIGADO Y CARACTERIZADO EL SECRETOMA DE CELULAS ALTAMENTE METASTATICAS CON RESPECTO A CELULAS POBREMENTE METASTATICAS UTILIZANDO TANTO ANALISIS PROTEOMICO COMO TRANSCRIPTOMICO. COMO RESULTADO, SE IDENTIFICARON 119 PROTEINAS ALTAMENTE DESREGULADAS O UNICAS EN EL SECRETOMA DE LAS CELULAS METASTATICAS. DESPUES DE SUCESIVOS ANALISIS EN DIFERENTES DATASETS PUBLICOS, SE SELECCIONO UN PANEL DE 6 PROTEINAS: BMP1, CD109, LTBP1, NPC2, IGFBP3 Y PSAP, DENOMINADO SEC6, QUE EXHIBE UNA RELEVANTE CAPACIDAD PRONOSTICA Y UN GRAN POTENCIAL PARA EL DESARROLLO DE UN ALGORITMO PREDICTOR DE RIESGO. NUESTRO OBJETIVO ES MEJORAR EL ESTADIAJE PATOLOGICO DE LOS PACIENTES DE CANCER COLORRECTAL PARA CONSEGUIR UNA CORRECTA ESTRATIFICACION Y UNA ADMINISTRACION MAS EFICAZ DE LA QUIMIOTERAPIA. ENTRE LAS SEIS PROTEINAS DEL PANEL, HEMOS DESCUBIERTO DOS PROTEINAS ESCASAMENTE CARACTERIZADAS, CD109 Y NPC2 (NIEMANN PICK TYPE C2), POTENCIALMENTE RELEVANTES COMO EFECTORES METASTATICOS. MAS ALLA DE SU VALOR PRONOSTICO, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES INDICAN UN PAPEL SIGNIFICATIVO EN LA REGULACION DE LA MIGRACION, INVASION Y PROLIFERACION DE CELULAS METASTATICAS DE CCR. ADEMAS, RATONES NSG INOCULADOS CON CELULAS METASTATICAS SIRNA-SILENCIADAS MOSTRARON UN SIGNIFICATIVO AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA. INTERESANTEMENTE, NPC2 ES UNA PROTEINA CLAVE EN EL TRANSPORTE, RECICLAJE Y EGRESION DEL COLESTEROL INTRACELULAR. EN ESTE CONTEXTO, UN ANALISIS MAS PROFUNDO DEL SECRETOMA IDENTIFICO OTRAS PROTEINAS RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DEL COLESTEROL COMO LDLR, LIPA O PCSK9, LO QUE SUGIERE UNA ALTA DEPENDENCIA DE LA CAPTACION DE COLESTEROL PARA LA FUNCIONALIDAD DE LAS CELULAS METASTATICAS. SIN EMBARGO, DADO QUE UN EXCESO DE COLESTEROL LIBRE ES TOXICO PARA LAS CELULAS, LOS NIVELES DE NPC2 PUEDEN SER CRITICOS PARA LA SUPERVIVENCIA CELULAR. POR OTRO LADO, CD109 PARECE ESTAR IMPLICADO EN LA REGULACION DE LA VIA TGF-β Y LA ACTIVACION DE JAK/STAT3, DOS VIAS CLAVE EN METASTASIS. EN BASE A ESTOS RESULTADOS PREVIOS, PRETENDEMOS CLARIFICAR EL PAPEL DE NPC2 Y CD109 EN METASTASIS DE CCR Y DEMOSTRAR LA CAPACIDAD DE SEC6 COMO PREDICTOR Y CLASIFICADOR DE PACIENTES DE ALTO RIESGO. PARA ELLO SE PROPONEN 4 OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) CARACTERIZAR LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A LA ACCION DE CD109 Y NPC2 EN LA METASTASIS DEL CCR; 2) IDENTIFICAR LAS ALTERACIONES INDUCIDAS POR NPC2 Y CD109 EN FIBROBLASTOS ASOCIADOS A CANCER, INCLUIDA LA REPROGRAMACION METABOLICA DENTRO DEL MICROAMBIENTE TUMORAL ; 3) INVESTIGAR NUEVAS TERAPIAS PARA LA METASTASIS DE CCR BASADAS EN EL TARGETING DE CD109 (P.E. A TRAVES DEL EJE JAK/STAT3) Y NPC2; Y 4) DETERMINAR EL VALOR DE SEC6 PARA CONSTRUIR UN ALGORITMO PREDICTIVO DE ALTO RIESGO PARA UNA CORRECTA ESTRATIFICACION DE PACIENTES. EN CONJUNTO, ESTOS OBJETIVOS DEBERIAN CONDUCIR A UN MEJOR PRONOSTICO TUMORAL Y A NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA UN MEJOR TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL AVANZADO. ANCER COLORRECTAL\COLESTEROL\METABOLISMO\CD109\NPC2\TERAPIA\PRONOSTICO\SECRETOMA\METASTASIS

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