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BIO2011-26689

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DESARROLLOS PARA LA APLICACION IN VIVO DE LA ADHESION SINTETICA E INYECCION ESPE...

DESARROLLOS PARA LA APLICACION IN VIVO DE LA ADHESION SINTETICA E INYECCION ESPECIFICA DE ANTICUERPOS MONODOMINIO Y OTRAS PROTEINAS EN CELULAS HUMANAS POR ESCHERICHIA COLI ESTE PROYECTO AMPLIA DESDE APLICACIONES IN VITRO A APLICACIONES IN VIVO EL DESARROLLO DE DOS TECNOLOGIAS PARA LA EXPRESION DE ANTICUERPOS MONODOMINIO (SDABS) EN ESCHERICHIA COLI, QUE PERMITEN SU PRESENTACION EN LA SUPERFICIE BACTE... ver más

01/01/2011

CSIC

230K€

Presupuesto del proyecto: 230K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 230K€

Descripción del proyecto ESTE PROYECTO AMPLIA DESDE APLICACIONES IN VITRO A APLICACIONES IN VIVO EL DESARROLLO DE DOS TECNOLOGIAS PARA LA EXPRESION DE ANTICUERPOS MONODOMINIO (SDABS) EN ESCHERICHIA COLI, QUE PERMITEN SU PRESENTACION EN LA SUPERFICIE BACTERIANA O SU INYECCION EN CELULAS HUMANAS, CON UN ENFOQUE A MEJORAR EL TROPISMO DE LAS BACTERIAS A CELULAS TUMORALES HUMANAS IN VIVO Y LA ADMINISTRACION INTRACELULAR EN ELLAS DE ANTICUERPOS Y OTRAS PROTEINAS CON POTENCIAL TERAPEUTICO. ESTAS TECNOLOGIAS DE EXPRESION DE ANTICUERPOS HAN SIDO DESARROLLADOS INICIALMENTE CON ANTIGENOS MODELO Y SISTEMAS IN VITRO EN EL CONTEXTO DE UN PROYECTO FINANCIADO ANTERIORMENTE CON ESTE PROGRAMA (BIO2008-05201) LOS CUALES SE BASAN EN DOS SISTEMAS DISTINTOS DE SECRECION DE PROTEINAS QUE SE ENCUENTRAN EN CEPAS DE ESCHERICHIA COLI ENTEROPATOGENA Y ENTEROHEMORRAGICA (EPEC Y EHEC).1) HEMOS IDENTIFICADO DOMINIOS DE TRANSPORTE DE MIEMBROS SELECCIONADOS DEL SISTEMA DE SECRECION TIPO V DE EHEC (MARIN ET AL., 2010; BODELON ET AL., 2009). EN PARTICULAR EL DOMINIO N-TERMINAL DE INTIMINA (NEAE), LOGRA NIVELES MUY ELEVADOS DE PRESENTACION DE SDABS FUNCIONALES EN LA SUPERFICIE DE E. COLI K-12, Y PERMITE LA SELECCION IN VITRO MEDIANTE CELL SORTING DE SDABS OBTENIDOS DESDE LIBRERIAS INMUNES CONTRA ANTIGENOS MODELO. ADEMAS, HEMOS ENCONTRADO QUE LAS FUSIONES NEAE-SDAB GENERA ADHESINAS SINTETICAS QUE, IN VITRO, ADHIEREN LAS BACTERIAS EN GRAN NUMERO Y DE MODO ESPECIFICO A CELULAS HUMANAS QUE EXPRESAN EN SU MEMBRANA PLASMATICA EL ANTIGENO RECONOCIDA POR EL SDAB. PRETENDEMOS DESARROLLAR ESTA TECNOLOGIA DE DISPLAY PARA: I) SELECCIONAR SDABS CONTRA EL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (EGFR), UN ANTIGENO-DIANA TERAPEUTICO QUE ESTA SOBREEXPRESADO EN LA SUPERFICIE DE CELULAS TUMORALES HUMANAS II) DEMOSTRAR IN VIVO UTILIZANDO MODELOS DE TUMORES HUMANOS XENOTRANSPLANTADOS EN RATONES ATIMICOS QUE LAS ADHESINAS BACTERIANAS SINTETICAS MEJORAN LA COLONIZACION Y EL TARGETING A TUMORES HUMANOS POR BACTERIAS VIVAS BIOLUMINISCENTES E. COLI K-12 (LUX+) Y MINICELULAS NO VIVAS DERIVADAS DE BACTERIAS.2) HEMOS DEMOSTRADO QUE EL SISTEMA DE SECRECION TIPO III (T3SS) DE CEPAS EPEC Y EHEC INYECTA SDABS EN LINEAS CELULARES HUMANAS IN VITRO (BLANCO-TORIBIO ET AL., 2010). SDABS MODELO FUERON INYECTADOS EN CELULAS HELA IN VITRO TANTO POR LA CEPA EPEC SILVESTRE COMO POR UN MUTANTE ATENUADO QUE POSEE DELECCIONES EN CUATRO GENES QUE CODIFICAN A INTIMINA (EAE) Y TRES EFECTORES NATURALES SECRETADOS POR EL T3SS (TIR, ESPF, MAP). EN ESTE PROYECTO NOS CENTRAMOS EN LA GENERACION DE CEPAS DE E. COLI INYECTORAS ESPECIFICAS (SIEC) NO PATOGENAS SIN EFECTORES T3 PERO CON UN T3SS FUNCIONAL QUE INYECTARA ESPECIFICAMENTE SDABS U OTRAS PROTEINAS HETEROLOGAS (POR EJEMPLO ENZIMAS, TOXINAS, ETC). PARA ELLO SE SEGUIRAN DOS APROXIMACIONES PARALELAS: I) LOS GENES QUE CODIFICAN EFECTORES NATURALES SECRETADOS POR T3SS SERAN ELIMINADOS DEL GENOMA DE EPEC OBTENIENDOSE UNA CEPA CARENTE DE EFECTORES, II) LOS GENES QUE CODIFICAN LOS COMPONENTES ESTRUCTURALES DEL INJECTISOMA DEL T3SS SE EMPLAZARAN BAJO CONTROL TRANSCRIPCIONAL HETEROLOGO (PROMOTORES Y REGULADORES) Y SERAN EXPRESADOS DESDE EL CROMOSOMA DE LA CEPA K-12 DE E. COLI. POR ULTIMO, EVALUAREMOS IN VITRO LA CAPACIDAD DE LAS CEPAS SIEC GENERADAS PARA TRANSPORTAR AL CITOPLASMA DE CELULAS HUMANAS SDABS CON POTENCIAL TERAPEUTICO CONTRA PROTEINAS-DIANA INTRACELULARES IMPLICADAS EN PROLIFERACION (P.EJ. RAS), APOPTOSIS (P.EJ. CASPASA-3) Y MIGRACION CELULAR (P.EJ. GELSONINA). NTICUERPOS\CANCER\INYECTISOMA\INTIMINA\EPEC\E. COLI\NANOBODIES

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