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Decoding epistatic genome/RNome interactions in eukaryotic fitness gain using Le...

Decoding epistatic genome/RNome interactions in eukaryotic fitness gain using Leishmania parasites as a unique model system Darwinian evolution plays a central yet poorly understood role in human disease. Iterations between genetic mutation and environmental selection drive cancer development, microbial infection and therapeutic failure, thus increasin... ver más

30/04/2029

9M€

Presupuesto del proyecto: 9M€

Líder del proyecto

INSTITUT PASTEUR No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo HORIZON EUROPE notifico la concesión del proyecto el día 2023-05-01

ERC-2022-SyG: ERC Synergy Grants Objective:Objectives

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Cerrada hace 3 años

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Duración del proyecto: 71 meses Fecha Inicio: 2023-05-01
Fecha Fin: 2029-04-30

Líder del proyecto

INSTITUT PASTEUR No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Presupuesto del proyecto 9M€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto Darwinian evolution plays a central yet poorly understood role in human disease. Iterations between genetic mutation and environmental selection drive cancer development, microbial infection and therapeutic failure, thus increasing human mortality. The molecular mechanisms that harness the deleterious effects of genome instability to generate beneficial phenotypes in these pathogenic systems are unknown. Here we investigate this important unsolved question in the protozoan parasite Leishmania that causes devastating human infections. In the absence of transcriptional regulation, these early-branching eukaryotes exploit genome instability to regulate expression by gene dosage. Leishmania thus represents an ideal system to investigate how genome instability drives fitness gain in fast evolving, eukaryotic cells, such as observed during cancer development. Synergizing our expertise in genomics, evolution, systems and RNA biology, we have recently made several breakthrough discoveries that link parasite fitness gain to epistatic interactions between co-amplifying genes of small, non-coding RNAs, which program epitranscriptomic and translational regulation. We hypothesize that these genome/RNome interactions generate the phenotypic landscape underlying Leishmania fitness gain. Our proposal investigates this ground-breaking concept through two Specific Aims that (i) combine experimental parasite differentiation and evolution in vitro and in vivo to reveal molecular mechanisms underlying Leishmania predictive adaptation and fitness gain, and (ii) investigate how RNA modification and non-coding RNAs contribute to adaptation by regulating mRNA stability and translational control. Our findings will be highly relevant to other fast growing, eukaryotic systems that rely on genome instability, such as cancer or fungal pathogens.

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