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CTQ2015-69643-R

Financiado
DE FRAGMENTOS A HITS: APROVECHANDO EL POTENCIAL DE LA QUIMICA DINAMICA COMBINATO...
DE FRAGMENTOS A HITS: APROVECHANDO EL POTENCIAL DE LA QUIMICA DINAMICA COMBINATORIA EN EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS EL DESARROLLO DE MOLECULAS SINTETICAS QUE MIMETICEN LA PRECISION NATURAL EN EL RECONOCIMIENTO MOLECULAR REPRESENTA UN RETO EN INVESTIGACION QUIMICA, LA QUIMICA COMBINATORIA DINAMICA (DCC) PRESENTA UN ENORME POTENCIAL EN EL DESCUBR... EL DESARROLLO DE MOLECULAS SINTETICAS QUE MIMETICEN LA PRECISION NATURAL EN EL RECONOCIMIENTO MOLECULAR REPRESENTA UN RETO EN INVESTIGACION QUIMICA, LA QUIMICA COMBINATORIA DINAMICA (DCC) PRESENTA UN ENORME POTENCIAL EN EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS, ACELERANDO LA IDENTIFICACION Y LA OPTIMIZACION DE NUEVOS LIGANDOS DE DIANAS BIOLOGICAS, EN DCC, LOS FRAGMENTOS REACCIONAN ENTRE SI, MEDIANTE REACCIONES QUIMICAS REVERSIBLES, DANDO MEZCLAS DE OLIGOMEROS (LIBRERIAS COMBINATORIAS DINAMICAS, DCLS), LA COMPOSICION DE ESTAS LIBRERIAS TRAS ALCANZAR EL EQUILIBRIO SE DETERMINA A PARTIR DE LAS ESTABILIDADES RELATIVAS DE LOS DIVERSOS MIEMBROS DE LA LIBRERIA, SI SE AÑADE UNA DIANA AL SISTEMA Y UNA O MAS MOLECULAS MUESTRAN AFINIDAD POR ELLA, ESTOS COMPUESTOS SE VERAN AMPLIFICADOS E IDENTIFICADOS, A EXPENSAS DE OTROS CONSTITUYENTES SIN AFINIDAD, SI LA PLANTILLA ES UNA PROTEINA, ESTA DIRIGIRA LA SINTESIS HACIA SU LIGANDO MAS FUERTE, BAJO CONDICIONES FISIOLOGICAS,EL PROPOSITO DE ESTE PROYECTO ES USAR DCC PARA IDENTIFICAR INHIBIDORES DE PROTEINAS CLAVE INVOLUCRADAS EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y DESARROLLAR LOS INHIBIDORES COMO POTENCIALES CANDIDATOS A FARMACOS, SE HAN ELEGIDO FRECUENINA-2 Y β-SECRETASA BACE PARA POSIBILITAR 2 APROXIMACIONES DISTINTAS, OBTENIENDO DCLS A PARTIR DE DICHAS PROTEINAS, ESTAS PROTEINAS ESTAN INVOLUCRADAS EN PATOLOGIAS DISTINTAS: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y FRAGIL X, PARA ALCANZAR ESTE PROPOSITO, SE HAN ESTABLECIDO LOS OBJETIVOS:1- CREAR LIGANDOS AUTO-ENSAMBLANTES CON AFINIDAD HACIA LA SUPERFICIE DE LA PROTEINA: INHIBIDORES DE INTERACCION PROTEINA-PROTEINA FRQ2/RIC8A, EL PROCESO DE INTERACCION ENTRE PROTEINAS NORMALMENTE ESTA LOCALIZADO EN ZONAS CRITICAS (HOT SPOTS) DE LA SUPERFICIE, MEDIADAS POR INTERACCIONES SUPRAMOLECULARES DEBILES ENTRE UNOS POCOS AMINOACIDOS, LA INHIBICION DE INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA (PPIS) ADQUIERE MAYOR RELEVANCIA EN EL DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE FARMACOS, YA QUE PUEDE MODULAR LOS PROCESOS BIOLOGICOS, FRQ ES UNA PROTEINA CON ELEVADA AFINIDAD POR CA2+ QUE SE HA CONSERVADO DESDE LEVADURA HASTA EL HOMBRE (TAMBIEN LLAMADA NEURONAL CALCIUM SENSOR-1), FRQ ESTA INVOLUCRADA EN PATOLOGIAS DERIVADAS DE UN NUMERO ANORMAL DE SINAPSIS Y DE LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES, LA DISRUPCION DE LA INTERACCION FRQ/RIC8A HARIA DECRECER EL NUMERO DE SINAPSIS EN MODELOS DE FRAGIL X, EL SINDROME DE FRAGIL X (FXS) ES LA CAUSA HEREDITARIA MAS COMUN DE RETRASO MENTAL Y DE AUTISMO, ESTE OBJETIVO CONLLEVA EL CLONADO, EXPRESION Y PURIFICACION DE FRQ; LA OBTENCION LIBRERIAS DINAMICAS (DCLS); LA DETECCION DE LOS MEJORES LIGANDOS MEDIANTE HPLC-MS, ESPECTROSCOPIA DE RMN DE DIFERENCIA DE TRANSFERENCIA DE SATURACION (1H-STD-NMR) Y CRISTALOGRAFIA DE RAYOS-X; EL AISLAMIENTO DEL MEJOR INHIBIDOR Y LA EVALUACION BIOLOGICA CON ENSAYOS DE INMUNOPRECIPITACION,2, GENERAR INHIBIDORES DE PROTEINA BACE, BACE ESTA INVOLUCRADA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) Y ES EXCEPCIONALMENTE PROMETEDORA EN EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS, BACE ES UNA DE LAS 2 ASPARTIL PROTEASAS NECESARIAS PARA PRODUCIR PEPTIDOS β-AMILOIDE EN EL CEREBRO, AGENTES PATOGENICOS CLAVE EN EA, LA INHIBICION DE ESTA ENZIMA ESTA CONSIDERADA COMO ESTRATEGIA PERFECTA PARA COMPROBAR LA HIPOTESIS AMILOIDE, ESTO CONLLEVA EL DESARROLLO DE DCLS; USO DE TECNICAS ANALITICAS COMO LC-MS Y 1H-STD-NMR; EL AISLAMIENTO DE LOS MEJORES LIGANDOS; ESTUDIOS IN VITRO PARA DETERMINAR IC50 Y EL ESTUDIO MEDIANTE RAYOS-X DE COMPLEJOS PROTEINA-LIGANDO, RECONOCIMIENTO MOLECULAR\QUÍMICA DINÁMICA COMBINATORIA\INHIBIDORES DE PROTEÍNAS\QUÍMICA REVERSIBLE ver más
01/01/2015
CSIC
73K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 73K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M