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SAF2015-64287-R

Financiado
CONTROL MOLECULAR DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS POR LOS RECEPTORES NUCLEA...
LA HOMEOSTASIS DEL TEJIDO ADULTO ESTA DICTADA POR VIAS DE SEÑALIZACION MOLECULARES CLAVES QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE LAS CELULAS MADRE DE FORMA ESPECIFICA EN CADA ORGANO, LA DIFERENCIACION DE LOS DIVERSOS LINAJES HEMATOPOYETICOS... LA HOMEOSTASIS DEL TEJIDO ADULTO ESTA DICTADA POR VIAS DE SEÑALIZACION MOLECULARES CLAVES QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE LAS CELULAS MADRE DE FORMA ESPECIFICA EN CADA ORGANO, LA DIFERENCIACION DE LOS DIVERSOS LINAJES HEMATOPOYETICOS A PARTIR DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS ESTA SOMETIDA A UN ESTRICTO CONTROL TRANSCRIPCIONAL QUE IMPLICA LA EXPRESION COORDINADA DE GENES ESPECIFICOS DE LOS DIFERENTES LINAJES HEMATOPOYETICOS, LOS RECEPTORES NUCLEARES (RNS) SON FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE SE UNEN A SECUENCIAS ESPECIFICAS DE ADN Y ACTIVAN LA TRANSCRIPCION DE UNA MANERA DEPENDIENTE DE LIGANDO, LA MAYORIA DE LOS ESTUDIOS SOBRE EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION DE RNS EN LA HEMATOPOYESIS SE HAN CENTRADO EN LOS RECEPTORES DEL ACIDO RETINOICO (RARS), LOS RECEPTORES X DE RETINOIDES (RXRS) HAN SIDO MUY POCO ESTUDIADOS Y SIEMPRE SE HAN CONSIDERADO RECEPTORES PASIVOS QUE HETERODIMERIZAN CON RARS Y OTROS RNS, ESTUDIOS PREVIOS DE NUESTRO LABORATORIO UTILIZANDO RATONES CONDICIONALES DEFICIENTES PARA RXRA Y RXRB EN LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS HAN DEMOSTRADO QUE LA SEÑALIZACION DE RXR ES CLAVE PARA EL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS OSEA Y PARA LA PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y ACTIVIDAD DE LOS OSTEOCLASTOS, ADEMAS HEMOS DEMOSTRADO QUE LA FALTA DE RXRA Y RXRB DA LUGAR A ESPLENOMEGALIA, A LA DISMINUCION DEL NUMERO DE CELULAS DE LA MEDULA OSEA Y A UN AUMENTO DEL PORCENTAJE Y NUMERO DE CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS EN LA MEDULA OSEA Y EL BAZO, LA HIPOTESIS CENTRAL DE ESTA PROPUESTA ES QUE LOS RXRS SON FACTORES DE TRANSCRIPCION CLAVES EN LA AUTO-RENOVACION Y LA DIFERENCIACION DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS, LO CUAL PUEDE TENER UN IMPACTO EN LA HOMEOSTASIS Y REGENERACION DE LA HEMATOPOYESIS, ADEMAS PROPONEMOS QUE RXR REGULA ESTOS PROCESOS A TRAVES DE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE LA EXPRESION GENICA, NO SOLO COMO HETERODIMERO, SINO TAMBIEN COMO HOMODIMERO, PARA LLEVAR A CABO ESTOS ESTUDIOS PROPONEMOS CUATRO OBJETIVOS ESPECIFICOS, EL OBJETIVO 1 SE CENTRARA EN INVESTIGAR LA HIPOTESIS DE QUE LOS RXRS SON REGULADORES ESENCIALES DE LA HEMATOPOYESIS ADULTA Y LA FUNCION DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS, PARA ELLO UTILIZAREMOS RATONES KNOCKOUT CONDICIONALES PARA RXRA Y RXRB EN EL SISTEMA HEMATOPOYETICO EN COMBINACION CON AGONISTAS SELECTIVOS DE ESTOS RECEPTORES, LO CUAL NOS PERMITIRA ESTUDIAR EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION DE RXR EN LOS PROCESOS DE PROLIFERACION, SUPERVIVENCIA Y DIFERENCIACION DE LAS CELULAS MADRE HEMTOPOYETICAS IN VIVO, EN EL OBJETIVO 2 DEFINIREMOS LOS SITIOS DE ACCION ESPECIFICOS DE RXR EN PROMOTORES DE GENES DIANA (CISTROMA) Y LA EXPRESION DE GENES (TRANSCRIPTOMA) EN LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS A NIVEL DEL GENOMA COMPLETO, SE UTILIZARAN METODOS BIOINFORMATICOS PARA CONSTRUIR MODELOS DE REDES DE LOS GENES REGULADOS DIFERENCIALMENTE POR RXR, LO CUAL NOS PERMITIRA DEFINIR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE ACCION DE RXR EN LA BIOLOGIA DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS, EN EL OBJETIVO 3 INVESTIGAREMOS LA CONTRIBUCION DE LA EXPRESION DE RXR EN EL MICROAMBIENTE DE LA MEDULA OSEA EN LA HEMATOPOYESIS, PARA ELLO SE UTILIZARA UNA COMBINACION DE MANIPULACIONES GENETICAS Y FARMACOLOGICAS, EN EL OBJETIVO 4 INVESTIGAREMOS EL PAPEL DE RXR EN LA REGENERACION HEMATOPOYETICA, LOS RATONES CON DELECION ESPECIFICA DE RXRA Y RXRB SERAN SOMETIDOS A DIFERENTES DAÑOS COMO RADIACION, QUIMIOTERAPIA Y ESTRES ERITROPOYETICO, LOS RESULTADOS DERIVADOS DE ESTE PROYECTO PODRAN FACILITAR EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, RECEPTORES NUCLEARES\RXR\HSC\MÉDULA ÓSEA\MICROAMBIENTE\HEMATOPOYESIS\CÉLULAS MIELOIDES\TRANSCRIPCIÓN\PROLIFERACIÓN\REGENERACIÓN ver más
01/01/2015
CENTRO NACIONAL DE...
206K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 206K€
Líder del proyecto
CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 28M