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BFU2014-60550-P

Financiado

CONTROL DEL SPLICING DE PRE-MRNAS Y SU RELACION CON ENFERMEDAD

LA MAYORIA DE PRE-MRNAS HUMANOS SON SUSTRATOS DEL SPLICEOSOMA, EL ENZIMA ENCARGADO DE REMOVER INTRONES Y UNIR LOS EXONES PARA PRODUCIR EL MRNA, ESTE PROCESO, O SPLICING, SE INICIA CO-TRANSCRIPCIONALMENTE, TANTO LA CROMATINA COMO L... ver más

01/01/2014

CSIC

151K€

Presupuesto del proyecto: 151K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 151K€

Descripción del proyecto LA MAYORIA DE PRE-MRNAS HUMANOS SON SUSTRATOS DEL SPLICEOSOMA, EL ENZIMA ENCARGADO DE REMOVER INTRONES Y UNIR LOS EXONES PARA PRODUCIR EL MRNA, ESTE PROCESO, O SPLICING, SE INICIA CO-TRANSCRIPCIONALMENTE, TANTO LA CROMATINA COMO LA MAQUINARIA DE TRANSCRIPCION LO AFECTAN, ASI COMO FACTORES QUE UNEN EL RNA E INTERACCIONAN CON EL SPLICEOSOMA, EN ESTE SENTIDO, DATOS DE TRANSCRIPTOMICA APOYAN DOS NOCIONES, UNA, LA MAYOR PARTE DE PRE-MRNAS TIENEN SPLICING ALTERNATIVO; LO QUE AUMENTA LA COMPLEJIDAD GENETICA DE LOS GENOMAS Y CONSTITUYE UNA HERRAMIENTA POTENTE PARA AJUSTAR LA EXPRESION GENICA, SEGUNDO, SPLICING CAMBIA EN ENFERMEDAD, EN CONSISTENCIA CON EL NUMERO DE GENOMAS DE CANCER CON MUTACIONES EN COMPONENTES DEL SPLICEOSOMA, Y CON EL HECHO DE QUE AL MENOS 1/3 DE LOS SNP RELACIONADAS CON ENFERMEDAD TIENEN EL POTENCIAL DE DISRUPTAR SPLICING [SINGH & COOPER, (2012) TR, MOL, MED],EN ESTE CONTEXTO, LA CUESTION ES: COMO EL SPLICEOSOMA RECONOCE EL SUSTRATO? EL PROBLEMA ESTA EN LA ENORME FLEXIBILIDAD DE ESTE ENZIMA HACIA UN SUSTRATO APARENTEMENTE MONOTONO, A PESAR DE QUE HEMOS AVANZADO CONSIDERABLEMENTE EN EL ENTENDIMIENTO DE ESTE RECONOCIMIENTO, QUEDAN MUCHAS LAGUNAS; UN HECHO QUE ES MAS EVIDENTE AL CONSIDERAR SU REGULACION, ASI, SE ESTAN SIGUIENDO VARIAS ESTRATEGIAS PARA EL ESTUDIO DEL SPLICING, Y ESTA PROPUESTA PRETENDE CONTRIBUIR CON UNA APROXIMACION GENUINA,EN PLANES ANTERIORES BASAMOS NUESTRO TRABAJO EN LOS MECANISMOS MOLECULARES DEL SPLICEOSOMA BASICO, USANDO EL SISTEMA DE LEVADURA, ESTO DIO BUEN RESULTADO Y DECIDI EXPANDIR NUESTRO TRABAJO A CELULAS HUMANAS, DONDE PODIAMOS TESTAR NUESTROS MODELOS -ESPECIALMENTE EN INTRONES QUE SON DIFICILES DE EXPLICAR CON LOS CONOCIMIENTOS ACTUALES, CON ENFASIS EN GENES RELACIONADOS CON SALUD, ESPECIFICAMENTE NUESTRAS HIPOTESIS DE TRABAJO SON DOS:(1) EL GRADO DE CONSERVACION EVOLUTIVA DEL SPLICING FAVORECE EL MANTENIMIENTO DE LOS PARAMETROS FUNDAMENTALES DE RECONOCIMIENTO DEL INTRON, ESTOS INCLUYEN SELECCION DEL 3'SS Y ALGUNOS ASPECTOS DEL TAMAÑO DEL EXON LIMITROFE, ADEMAS, ANALIZAREMOS EL IMPACTO SOBRE SPLICING DE MUTANTES DE HISTONAS Y FACTORES DE SPLICING QUE SE ASOCIAN CON LA CROMATINA, ESPERANDO EL DESCUBRIR INTERACCIONES QUE TESTAREMOS SEGUIDAMENTE EN CELULAS HUMANAS, EXISTE UNA FRACCION IMPORTANTE DE INTRONES HUMANOS QUE NO ENCAJAN CON LOS MODELOS ACTUALES DE SPLICING, Y NUESTROS AVANCES EN LEVADURA OFRECEN UNA OPORTUNIDAD DE EVALUAR NUEVAS POSIBILIDADES, ADICIONALMENTE ESTAMOS ANALIZANDO INTRONES HUMANOS CUYO PLEGAMIENTO INFLUYE EN SU DEFINICION,(2) LA BIOSINTESIS DE RIBOSOMAS ES EL PROCESO QUE MAS ENERGIA EXIGE A UNA CELULA EN CRECIMIENTO, LAS CELULAS TUMORALES ESTAN BAJO FUERTE SELECCION PARA PROLIFERAR, Y PROPONEMOS QUE CAMBIOS EN SPLICING RELACIONADOS CON LA FUNCION RIBOSOMAL PUEDEN SER UNA CARACTERISTICA DE CELULAS TUMORALES, AQUI INCLUYO LA POSIBILIDAD DE QUE PRE-MRNAS MUY ABUNDANTES PUEDEN ACTUAR COMO REPORTERS DE CAMBIOS EN SPLICING CELULAR, MEDIANTE LA PRODUCCION DE NUEVAS ISOFORMAS QUE REFLEJAN LA ADAPTACION DE ESTE PROCESO AL DESARROLLO TUMORAL, ASI, MIENTRAS QUE LOS TRANSCRITOS DE PROTEINAS RIBOSOMALES (RP) SUFREN POCO SPLICING ALTERNATIVO, NUESTROS DATOS INICIALES INDICAN QUE EN TUMORES ESTO NO ES ASI, DEPENDIENDO DEL TUMOR, CONTAMOS EN REVELAR CAMBIOS EN LA COMPOSICION DE RP-MRNAS, DETERMINAR SU RELEVANCIA BIOLOGICA Y SU POSIBLE VALOR DIAGNOSTICO Y DE PROGNOSIS, ADEMAS, EL DETERMINAR EL ORIGEN DE ESTOS CAMBIOS CONTRIBUIRA A ENTENDER LA RELACION ENTRE SPLICING Y CANCER, RNA\SPLICEOSOME\ALTERNATIVE SPLICING\EPIGENETICS\EXON\INTRON\PRE-MRNA\U2 SNRNP\CANCER\RIBOSOME

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