Descripción del proyecto
LOS GLIOMAS SON LOS TUMORES PRIMARIOS MAS FRECUENTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, ESTOS SE CLASIFICAN EN DIFERENTES GRADOS CLINICOS, EN BASE A LAS CARACTERISTICAS ANATOMO-PATOLOGICAS QUE PRESENTAN Y SU PRONOSTICO CLINICO, DENTRO DE ESTOS, EL MAS AGRESIVO ES EL GLIOBLASTOMA MULTIFORME (GBM), GENERALMENTE ASOCIADO A LA ACTIVACION ABERRANTE DE VIAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN EL CONTROL DEL CRECIMIENTO CELULAR Y A LA INACTIVACION DE REGULADORES DEL CICLO CELULAR, SIN EMBARGO, A PESAR DE QUE COMO VEMOS ALGUNAS DE LAS ALTERACIONES ASOCIADAS A ESTE TIPO DE TUMORES HAN SIDO DESCRITAS, TODAVIA SE DESCONOCE COMO SE INICIA Y MANTIENE EL PROCESO ONCOGENICO, ASI COMO SE RELACIONAN Y COOPERAN ENTRE ELLOS LOS DIFERENTES EVENTOS ONCOGENICOS, EN LA PROPUESTA AQUI PRESENTADA SE DESCRIBE LA GENERACION Y CARACTERIZACION DE MODELOS DE GLIOMAGENESIS QUE CONTRIBUYAN A UN MEJOR CONOCIMIENTO DE LA BIOLOGIA DE ESTE TIPO DE TUMORES, DATOS RECIENTES OBTENIDOS POR NUESTRO GRUPO DEMUESTRAN QUE LA HIPERACTIVACION DE DETERMINADAS VIAS DE SEÑALIZACION, MEDIADO POR LA ACTIVACION CONSTITUTIVA DE RAS, INCREMENTA LA TASA DE PROLIFERACION CELULAR, ESTIMULA LA GENERACION DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS) E INDUCE INESTABILIDAD GENOMICA, A SU VEZ, ESTOS ASTROCITOS MODIFICADOS FUERON CAPACES DE GENERAR TUMORES IN VIVO SIMILARES A GLIOMAS DE BAJO GRADO PERO CON UNA LATENCIA MUY PROLONGADA, SIN EMBARGO, CUANDO SE ASOCIA ESTA ACTIVACION ABERRANTE DE VIAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR A LA INDUCCION DE ALTERACIONES EN EL CONTROL DEL CICLO CELULAR, A TRAVES DE TAN SOLO LA ELIMINACION DEL SUPRESOR DE TUMORES RETINOBLASTOMA (RB), EL TIPO DE TUMOR OBTENIDO CAMBIA GENERANDOSE GLIOMAS DE ALTO GRADO, POR TANTO LAS VIAS DEPENDIENTES DE RB PARECEN SER UNA PIEZA CLAVE EN EL EFECTO ONCOGENICO DE RAS, YA QUE AUMENTA LA RESPUESTA AL DAÑO EN EL DNA (DDR) Y SIMULTANEAMENTE BLOQUEA LAS VIAS DE ESTRES CELULAR, LO QUE PERMITE A LA CELULA EL PODER EVITAR SU ENTRADA EN APOPTOSIS Y SENECESCENCIA, POR TODO ELLO, RB ACTUARIA COMO UN MODULADOR EN LA TRANSICION ENTRE GLIOMAS DE BAJO Y ALTO GRADO, LA COMPRENSION DE LOS PROCESOS QUE RODEAN ESTE PASO DE UNA FASE A OTRA, Y COMO LA CELULA ES CAPAZ DE SOBREPASAR LAS BARRERAS QUE CONTROLAN EL MISMO IN VIVO, ES EL OBJETO DE ESTA PROPUESTA, PARA ELLO, UTILIZAREMOS UN MODELO ANIMAL DE GLIOMA HUMANO QUE PERMITA NO SOLO UN MAYOR CONOCIMIENTO A NIVEL MOLECULAR DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS, SI NO QUE TAMBIEN FACILITE EL DESARROLLO Y EXPERIMENTACION PRECLINICA DE NUEVAS TERAPIAS QUE PERMITAN UN MEJOR ABORDAJE TERAPEUTICO, EL MODELO PROPUESTO SE BASARA EN UN SISTEMA INDUCIBLE DEL EVENTO ONCOGENICO INICIAL, COMPLEMENTADO CON UN SISTEMA DE MONITORIZACION NO-INVASIVA IN VIVO QUE PERMITA EL SEGUIMIENTO DE TODOS LOS EVENTOS ASOCIADOS AL PROCESO TUMORAL, RATONES MODIFICADOS GENETICAMENTE\ONCOGEN\SUPRESOR DE TUMORES\ONCOGENESIS\GLIOMAS\CANCER